某院超說(shuō)明書(shū)用藥原因分析及對(duì)策

宋聰聰 張慧芝 陳耀升 韓露 王靜

作者單位：鄭州市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450006

超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品在臨床實(shí)際使用時(shí)與說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量、給藥途徑等不一致，也可以把這種用法稱為“藥品未注冊(cè)用法”、“藥品說(shuō)明書(shū)外的用法”[1]。超說(shuō)明書(shū)用藥在各醫(yī)院臨床治療中普遍存在，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)立法，當(dāng)超說(shuō)明書(shū)用藥引起不良事件時(shí)，會(huì)引起法律糾紛[2]。而在實(shí)際醫(yī)療行為中超說(shuō)明書(shū)用藥必不可缺，如何規(guī)范、安全的超說(shuō)明書(shū)用藥是一項(xiàng)亟待解決的難題。本研究回顧性分析某院2019年的超說(shuō)明書(shū)用藥情況，為該院規(guī)范用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料隨機(jī)抽取該院2019年門急診處方，排除內(nèi)容不完整的及單獨(dú)開(kāi)具溶媒的處方。通過(guò)HIS 系統(tǒng)每月隨機(jī)抽取300 張，共計(jì)3 600 張，作為調(diào)查資料。

1.2 判定方法及標(biāo)準(zhǔn)以藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù)，從適應(yīng)證、用法用量、適宜人群、用藥途徑四個(gè)方面進(jìn)行審核，用藥情況與說(shuō)明書(shū)規(guī)定不符的處方即判定為超說(shuō)明書(shū)用藥。對(duì)通用名相同，但不同規(guī)格或不同廠家的藥品分別按各自包裝中附帶的藥品說(shuō)明書(shū)為判定標(biāo)準(zhǔn)。同一張?zhí)幏街写嬖趦煞N及以上的超說(shuō)明書(shū)用藥類型時(shí)均做標(biāo)記?；颊吣挲g分段標(biāo)準(zhǔn)及藥品分類標(biāo)準(zhǔn)按照歐洲共同體藥物評(píng)審委員會(huì)（EMEA）推薦的劃分標(biāo)準(zhǔn)，將患者年齡分為嬰幼兒（0～23 個(gè)月）、兒童（2～11 歲）、青少年（12～17 歲）、成年（18～59 歲）和老年（60 歲及以上）五個(gè)階段。以WHO 的藥品 ATC 分類作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)涉及到的藥品進(jìn)行分類，中藥制劑均歸為中成藥組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 記錄以下數(shù)據(jù)：處方號(hào)、科室、患者性別、患者年齡、臨床診斷、用藥信息（包括藥品名稱、劑型、規(guī)格、用藥劑量、用藥頻次、用藥途徑、溶媒等），統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率3 600 張?zhí)幏街校灿杏盟幱涗? 568 條，男性患者1 832 例，女性患者1 832例，按處方計(jì)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為21.61%，按用藥記錄計(jì)超說(shuō)明書(shū)發(fā)生率為10.89%。見(jiàn)表1。

表1 超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生情況

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥類型將824 條超說(shuō)明書(shū)用藥記錄按超適應(yīng)證、超用法用量、超適宜人群、用藥途徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，超用法用量最多為366 條（44.42%），其次為超適應(yīng)證203 條（24.64%）。見(jiàn)表2。

表2 超說(shuō)明書(shū)用藥類型情況

2.3 不同年齡段的患者超說(shuō)明書(shū)用藥情況本次調(diào)查中各年齡段的患者均存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況，發(fā)生率最高的是兒童，為263 條記錄（20.05%）。見(jiàn)表3。

表3 不同年齡段的患者超說(shuō)明書(shū)用藥情況

2.4 各類藥品超說(shuō)明書(shū)用藥情況該院門急診處方中感覺(jué)系統(tǒng)用藥最多2 426 條（32.06%），主要是眼科用藥。而抗腫瘤用藥、中成藥、抗感染用藥超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率較高。見(jiàn)表4。

表4 各類藥品超說(shuō)明書(shū)用藥情況

2.5 不同科室超說(shuō)明書(shū)用藥情況超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率較高的是眼科、兒科、呼吸科。見(jiàn)表5。

表5 不同科室超說(shuō)明書(shū)用藥情況

3 討論

3.1 超用法用量用藥超用法用量涉及到的藥品大多是眼用制劑和中成藥。眼用制劑主要是滴眼頻次與說(shuō)明書(shū)不一致，大部分滴眼劑說(shuō)明書(shū)中都注明可以按需要適當(dāng)增減滴眼頻次，只有個(gè)別藥品明確限定了次數(shù)。但是同一種滴眼劑用于治療不同疾病或同一疾病的不同階段時(shí)有不同的用法，說(shuō)明書(shū)中可能并未完全收載。例如阿托品眼用凝膠說(shuō)明書(shū)上嚴(yán)格標(biāo)明“一日三次”，但我國(guó)急性前葡萄膜炎臨床診療專家共識(shí)(2016年)中注明阿托品用于急性前葡萄膜炎的治療，開(kāi)始時(shí)每天1 或2 次，以后根據(jù)情況可改為每天1 次或隔天1 次[3]。六銳膠囊、前列解毒膠囊、小金膠囊、甘桔冰梅片、清肝利膽口服液、蘆薈珍珠膠囊等中成藥存在用藥頻次和單次給藥劑量與說(shuō)明書(shū)不符兩種情況。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中成藥超用法用量的主要原因是開(kāi)具處方的醫(yī)師大多為西醫(yī)專業(yè)，認(rèn)為增加頻次或加大劑量可以盡快發(fā)揮藥效。說(shuō)明書(shū)中的用法用量是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的安全性和有效性論證的，增加用藥頻次可能會(huì)導(dǎo)致患者不良反應(yīng)增多，對(duì)于這種情況應(yīng)當(dāng)判定為不合理處方，可通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)進(jìn)行規(guī)范。

3.2 超適應(yīng)證用藥超適應(yīng)證用藥中，眼科主要為治療缺血性視神經(jīng)病變、葡萄膜炎等眼底疾病患者的輔助治療，開(kāi)具葉酸片、維生素B1 片和甲鈷胺膠囊，視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識(shí)（2014年）認(rèn)為可以使用，為此提供了證據(jù)支持[4]。而抗腫瘤藥物用藥記錄的構(gòu)成比很低（0.29%），但其超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最高（68.18%），涉及的藥品是氟尿嘧啶注射液，用于青光眼的治療。青光眼患者術(shù)后使用氟尿嘧啶可以抑制濾過(guò)通道瘢痕化，提高手術(shù)成功率[5]。另外，吡格列酮或二甲雙胍用于治療多囊卵巢綜合征（PCOS）、坦索羅辛用于治療輸尿管結(jié)石、纈沙坦用于治療心力衰竭等都有證據(jù)支持，且已被收錄在廣東省藥學(xué)會(huì)2019年6月17日發(fā)布的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄（2019年版）中[6]。但是，也應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，超說(shuō)明書(shū)用藥目前不受法律保護(hù)，極易引起醫(yī)療糾紛。例如張紹丹等[7]報(bào)道了1例患者結(jié)膜下注射氟尿嘧啶后出現(xiàn)軀干和四肢部位紅色皮疹，提示眼科醫(yī)生局部應(yīng)用氟尿嘧啶時(shí)，應(yīng)警惕患者發(fā)生全身變態(tài)反應(yīng)。李曉燕等[8]報(bào)道了PCOS 患者使用降糖藥后出現(xiàn)了胃腸道不適、頭暈等癥狀，應(yīng)警惕患者發(fā)生低血糖。

3.3 超適宜人群用藥超適宜人群用藥主要集中在兒童患者，在一些醫(yī)院的調(diào)查中，兒科超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率高達(dá)53%[9]。藥品說(shuō)明書(shū)中缺少兒童用藥的信息，且目前上市的藥品中很多都沒(méi)有兒童劑型，醫(yī)生只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)將成人劑型減量用于兒童患者。治療兒童濕疹時(shí)，開(kāi)具硼酸氧化鋅冰片軟膏，但其說(shuō)明書(shū)(2009年8月27日核準(zhǔn))中“兒童用藥”項(xiàng)下內(nèi)容為“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”。2020年4月8日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于修訂含硼酸及硼酸鹽藥品說(shuō)明書(shū)的公告（2020年第50 號(hào)），要求硼酸氧化鋅冰片軟膏說(shuō)明書(shū)中“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下內(nèi)容修訂為“避免用于3 歲以下兒童”，“兒童用藥”項(xiàng)下內(nèi)容修訂為“嬰兒禁用本品”。對(duì)于此種超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)該進(jìn)行調(diào)整，3 歲以下兒童不再應(yīng)用。也在此呼吁所有藥品生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)更新藥品說(shuō)明書(shū)，為醫(yī)師在兒童安全用藥方面提供更多參考。

3.4 兒童超說(shuō)明書(shū)用藥兒童藥品用量因年齡、體重而異，往往要求按照公斤體重或體表面積計(jì)算，準(zhǔn)確掌握用法用量的難度遠(yuǎn)高于成人患者，造成用法用量超說(shuō)明書(shū)的情況常見(jiàn)[10]。另外說(shuō)明書(shū)有明確規(guī)定用于某年齡段，或某年齡以下兒童安全性尚未建立，如一些中成藥、外用制劑等，藥品說(shuō)明書(shū)信息落后于醫(yī)學(xué)進(jìn)展，通常有臨床診療指南或其他證據(jù)支持其超說(shuō)明書(shū)使用；同時(shí)醫(yī)師未根據(jù)兒童特點(diǎn)選擇兒童專用劑型（溶液劑、顆粒劑、分散片等）是導(dǎo)致兒童超說(shuō)明書(shū)用藥的重要原因。

3.5 超用藥途徑用藥超用藥途徑用藥的現(xiàn)象最多的科室是呼吸科，將地塞米松磷酸鈉注射液、氨溴索注射液或慶大霉素注射液用于霧化吸入給藥，雖然其臨床療效較好，但也需關(guān)注用藥后的安全性，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸困難以及惡心等相關(guān)的不良事件[11]。將兩種注射劑簡(jiǎn)單配伍后并不能達(dá)到霧化吸入劑的要求，而且注射劑成分中含有防腐劑可能會(huì)引起哮喘發(fā)作，霧化吸入療法合理用藥專家共識(shí)(2019年版)也指出，醫(yī)生應(yīng)摒棄傳統(tǒng)的“呼三聯(lián)”(地塞米松、慶大霉素、α-廉蛋白酶)用藥習(xí)慣[12]。其他的超用藥途徑現(xiàn)象有：將氯化鉀注射液口服用于治療低鉀血癥；將氟尿嘧啶注射液外用治療尖銳濕疣；將氯霉素滴眼液用于滴耳。針對(duì)臨床需要，應(yīng)該配備相關(guān)的劑型，避免更改用藥途徑。

3.6 不同類別的藥品及不同科室的超說(shuō)明書(shū)用藥超說(shuō)明書(shū)用藥記錄發(fā)生率較高的三類藥品是抗腫瘤用藥、中成藥、抗感染用藥?？鼓[瘤用藥是由眼科和皮膚科開(kāi)具，主要為氟尿嘧啶用于治療青光眼（前已經(jīng)講述）。各個(gè)科室也都存在抗感染藥品超說(shuō)明書(shū)使用情況，但最多的是兒科和呼吸科，多為用法用量、適應(yīng)證的超說(shuō)明書(shū)用藥，有些處方應(yīng)該判定為不合理處方，在設(shè)置處方前置審核時(shí)，應(yīng)當(dāng)過(guò)濾掉。例如診斷為“上呼吸道感染”時(shí)開(kāi)具頭孢丙烯片、阿莫西林克拉維酸鉀片開(kāi)具為一天三次給藥等。該院超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最高的科室是眼科，主要原因有:該院是眼科醫(yī)院，眼科患者較多，且涉及到各個(gè)年齡段；醫(yī)師開(kāi)具滴眼劑時(shí)未嚴(yán)格依照說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的給藥頻次；一些藥品在眼科有特殊用法，而藥品說(shuō)明書(shū)并未完全收載。

綜上所述，不論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，超說(shuō)明書(shū)用藥都是一個(gè)普遍現(xiàn)象，根本原因是藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的更新滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展，世界上已有7 個(gè)國(guó)家對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行立法，我國(guó)目前尚無(wú)法律法規(guī)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行明確規(guī)定。有些醫(yī)院已經(jīng)按照《超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)》中的建議，對(duì)院內(nèi)的超說(shuō)明書(shū)用藥實(shí)施監(jiān)管[13，14]。

按照上述分析該院應(yīng)該制定超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定，并重點(diǎn)監(jiān)控超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率較高的科室?；玖鞒淌牵横t(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥前要先提交申請(qǐng)，并提供用藥依據(jù)，同時(shí)提交用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)急預(yù)案，經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案后再經(jīng)處方前置審核系統(tǒng)審核通過(guò)，才能使用。并且要求醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，要向患者或其家屬告知用藥理由、治療方案、預(yù)期效果以及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，征得患者及家屬的同意，必要時(shí)簽署知情同意書(shū)。

超說(shuō)明書(shū)用藥有一定的合理性與必要性，但也會(huì)給患者和醫(yī)師帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)師應(yīng)在無(wú)其他藥物可供選擇時(shí)，才選擇超說(shuō)明書(shū)用藥，而且應(yīng)有足夠的證據(jù)支持。各醫(yī)院都應(yīng)嚴(yán)格管理超說(shuō)明書(shū)用藥，也呼吁藥品企業(yè)加大科研和資金投入，提供充足的藥品有效性和安全性證據(jù)，及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，保障用藥安全。