許二赫

1 研究背景

帕金森病(PD)除了典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還會(huì)在疾病的各個(gè)時(shí)期出現(xiàn)相應(yīng)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、認(rèn)知障礙和自主神經(jīng)功能紊亂等[1]。而與PD相關(guān)的自主神經(jīng)功能失調(diào)包括便秘、大汗、直立性低血壓以及餐后低血壓等[2]。其中認(rèn)知障礙和直立性低血壓在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀中是最容易出現(xiàn)且最困擾患者的癥狀。在一項(xiàng)大型社區(qū)隊(duì)列研究[3]中發(fā)現(xiàn)，確診20年的PD患者有85%都表現(xiàn)為癡呆，同時(shí)有48%表現(xiàn)為有癥狀的直立性低血壓。

直立性低血壓和認(rèn)知障礙在PD患者中經(jīng)常共存，但是目前關(guān)于二者潛在的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[4]。目前有不少關(guān)于直立性低血壓和認(rèn)知障礙是因果關(guān)系還是相關(guān)性關(guān)系的討論，公認(rèn)的假說(shuō)有三個(gè)：(1)一過(guò)性的低血壓引起短暫性腦組織低灌注，從而導(dǎo)致皮質(zhì)下區(qū)域腦組織缺血和腦白質(zhì)變性，進(jìn)一步引起認(rèn)知障礙；(2)認(rèn)知障礙與直立性低血壓的相關(guān)性可能與α-突觸核蛋白過(guò)度沉積引起的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌失衡有關(guān)；(3)由α-突觸核蛋白病理改變引起的去甲腎上腺素釋放減少同時(shí)引起了直立性低血壓和認(rèn)知障礙[5]。既往關(guān)于證實(shí)上述的相關(guān)機(jī)制的文章仍然有爭(zhēng)議[6]，了解哪一種機(jī)制可能在伴有直立性低血壓的PD患者中更容易引起認(rèn)知障礙相關(guān)將有助于臨床醫(yī)生更好地制定伴有直立性低血壓的PD患者的治療方案。

2 PD患者中直立性低血壓的臨床特點(diǎn)

直立性低血壓一般認(rèn)為是在患者由平臥位轉(zhuǎn)為直立位后或直立傾斜試驗(yàn)時(shí)3 min內(nèi)出現(xiàn)收縮壓至少下降20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒張壓至少下降10 mmHg的情況[7]。在PD以及其他突觸核蛋白相關(guān)神經(jīng)退行性疾病中，大部分的直立性低血壓都屬于神經(jīng)源性直立性低血壓[8]。這與心率無(wú)法反饋性上調(diào)以及交感神經(jīng)節(jié)后纖維去甲腎上腺素釋放減少引起的站立姿勢(shì)時(shí)血管收縮不良有關(guān)[7]。一部分伴有直立性低血壓的PD患者會(huì)因低血壓引起組織低灌注，腦組織等器官缺血缺氧，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，稱為有癥狀的直立性低血壓[9]。之所以有癥狀，與其站立位時(shí)腦血流調(diào)節(jié)能力下降，收縮壓低于75 mmHg有關(guān)[8]。而長(zhǎng)期慢性直立性低血壓患者因?yàn)橹饾u耐受低血壓，可能僅僅表現(xiàn)為很輕微的不適，但在某些壓力的刺激下也可以出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，例如高碳水飲食、酒精攝入、天氣炎熱、脫水以及降壓治療等。坐位或平臥位可以幫助直立性低血壓患者減輕癥狀，因?yàn)榇藭r(shí)腦血流恢復(fù)到高于血管調(diào)節(jié)能力下限的水平[8]。

3 伴直立性低血壓的PD患者認(rèn)知損害特點(diǎn)及可能的病理機(jī)制

雖然目前機(jī)制方面仍不明確，但關(guān)于PD患者直立性低血壓和認(rèn)知障礙的相關(guān)研究層出不窮[4,10]。既往研究[11]顯示，對(duì)于伴或不伴直立性低血壓的PD患者來(lái)說(shuō)，在整體的認(rèn)知水平上是沒(méi)有差異的，但從認(rèn)知域角度分析發(fā)現(xiàn)，伴有直立性低血壓的PD患者在持續(xù)的注意力與視空間記憶方面存在明顯的功能障礙。Pilleri等[10]的研究中也發(fā)現(xiàn)，相比沒(méi)有直立性低血壓的PD患者，直立性低血壓的患者在注意力測(cè)試方面得分更低。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究[12]發(fā)現(xiàn)，伴有直立性低血壓的PD患者在詞語(yǔ)瞬時(shí)記憶和延遲記憶方面均有下降，同時(shí)這些患者頭顱MRI表現(xiàn)為更嚴(yán)重腦白質(zhì)損害。本研究組也針對(duì)伴或不伴直立性低血壓的PD患者的認(rèn)知水平進(jìn)行了分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然整體的認(rèn)知功能并沒(méi)有顯著差別，但是相比無(wú)癥狀的和不伴直立性低血壓的PD患者，有癥狀的直立性低血壓患者在認(rèn)知障礙出現(xiàn)的早期延遲詞語(yǔ)回憶功能明顯下降。這與典型的PD患者的認(rèn)知障礙特點(diǎn)是存在區(qū)別的。以上研究均提示，伴有直立性低血壓的PD患者，尤其是有癥狀的直立性低血壓，其損害認(rèn)知域會(huì)不同于經(jīng)典的PD患者，以記憶功能損害最為突出。

通過(guò)前期文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，有兩個(gè)觀點(diǎn)可解釋二者可能存在的相關(guān)性。首先直立性低血壓的特征性的臨床表現(xiàn)為體位變化后的血壓驟降和腦血管調(diào)節(jié)能力下降后引起腦組織低灌注，這種缺血缺氧性的表現(xiàn)可以造成一些敏感區(qū)域的腦白質(zhì)變性[9]。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，PD患者與直立性低血壓最常相關(guān)的認(rèn)知域損害為記憶功能，而且以短時(shí)延遲回憶為主。而已有研究[13]證實(shí)，延遲回憶功能是基于巴貝茲環(huán)路的完整性，這其中包括海馬、海馬旁回、顳葉內(nèi)側(cè)、乳頭體、島葉和扣帶回等關(guān)鍵部位。但是既往研究[14]觀察伴有直立性低血壓的PD患者腦白質(zhì)損害的情況是依據(jù)于普通的頭顱MRI的半定量視覺(jué)評(píng)分方法。這種方法簡(jiǎn)單但相對(duì)粗糙，沒(méi)法針對(duì)海馬等深部腦區(qū)的微結(jié)構(gòu)損害來(lái)進(jìn)行評(píng)估。雖然目前關(guān)于腦白質(zhì)病變與直立性低血壓在PD患者中的相關(guān)性研究仍然備受爭(zhēng)議，但筆者仍認(rèn)為深部特殊區(qū)域腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害可能是造成伴有直立性低血壓的PD患者出現(xiàn)以記憶力為主的認(rèn)知域損害的原因之一。應(yīng)用更先進(jìn)的觀察腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害的影像學(xué)方法，例如DWI和DTI可能是今后研究的方向。

另外，動(dòng)物模型研究[15]提示，腦組織低灌注會(huì)引起血管的清除能力下降，從而導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白分裂增加，使得β淀粉樣蛋白的過(guò)度蓄積。眾所周知，β淀粉樣蛋白是Alzheimer’s病(AD)的經(jīng)典生物標(biāo)記物[16]。有研究[17]表明，部分PD認(rèn)知障礙患者中也發(fā)現(xiàn)了過(guò)度蓄積的β淀粉樣蛋白，其可加重PD患者邊緣系統(tǒng)及新皮質(zhì)區(qū)域的α-突觸核蛋白沉積。而與情景記憶相關(guān)的海馬-前額葉環(huán)路也被證實(shí)在言語(yǔ)回憶過(guò)程中發(fā)揮作用[18]?；谝陨涎芯客茢啵橛兄绷⑿缘脱獕旱腜D患者認(rèn)知障礙特點(diǎn)與沒(méi)有直立性低血壓的患者不同的原因，可能是這類人群同時(shí)在海馬-前額葉相關(guān)區(qū)域存在AD相關(guān)的病理學(xué)改變影響了以記憶功能為主的認(rèn)知域。

4 直立性低血壓的檢測(cè)方法及治療策略

目前臨床上檢測(cè)直立性低血壓的方法多種多樣[6]。在老年人群中，相比傳統(tǒng)血壓計(jì)，逐波血壓監(jiān)測(cè)方法的直立性低血壓檢出率更高[19]。不僅如此，逐波血壓技術(shù)可以根據(jù)血壓變化特點(diǎn)將直立性低血壓分為早發(fā)型直立性低血壓、經(jīng)典型直立性低血壓和延遲恢復(fù)型直立性低血壓[20]。雖然目前關(guān)于直立性低血壓亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論，但了解直立性低血壓各亞型之間的轉(zhuǎn)化仍然有助于臨床醫(yī)生更好地了解直立性低血壓的內(nèi)在機(jī)制。不僅如此，在關(guān)注直立性低血壓同時(shí)，也應(yīng)該將注意力放在平臥位高血壓上面，因?yàn)檫@也是自主神經(jīng)損害后的一種臨床表現(xiàn)，但目前關(guān)于平臥位高血壓與認(rèn)知障礙的相關(guān)研究仍然較少。

PD患者直立性低血壓的治療目標(biāo)不單是升高站立后的血壓，而更應(yīng)該看重改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。指南關(guān)于PD患者直立性低血壓的治療方案仍然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床常見(jiàn)的用藥為鹽酸米多君、拉莫西汀以及屈昔多巴[6]。目前沒(méi)有相關(guān)大樣本研究證實(shí)服用抗直立性低血壓藥物可以改善PD患者的認(rèn)知功能。但在非PD患者中，有研究[21]發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的鹽酸米多君可以通過(guò)提高血壓改善患者的語(yǔ)義流利性。在一項(xiàng)涉及15例PD患者的雙盲研究[22]中，相比安慰劑，服用拉莫西汀的患者在一項(xiàng)名為劍橋賭博任務(wù)的測(cè)試中表現(xiàn)更好。

5 總結(jié)與展望

直立性低血壓，尤其是有癥狀的直立性低血壓，是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，它與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系仍然不清晰。但是目前研究證實(shí)，以記憶力為主要認(rèn)知域損害特點(diǎn)的認(rèn)知障礙形式更容易出現(xiàn)在伴有直立性低血壓的PD患者中。應(yīng)用更先進(jìn)的方法去探索其內(nèi)在的病理機(jī)制是下一步的研究重點(diǎn)。特征性的認(rèn)知域損害或許可作為一個(gè)嶄新的臨床標(biāo)記物，提示臨床醫(yī)生早期鑒別患者自主神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度，有助于評(píng)估患者的預(yù)后及制定更合理的治療方案。