蔡敏 向軍 項憶瑾 仇冬則 李祥婷 鮑旭霞 張雯

摘要 目的：觀察川蛭通絡(luò)膠囊對腦梗死急性期患者的臨床療效。方法：選取2018年1月至2019年12月期間復旦大學附屬中山醫(yī)院收治的發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死患者110例作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組55例。對照組采用西醫(yī)標準治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用川蛭通絡(luò)膠囊。2組療程均為14 d。觀察治療前及治療第14天美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS評分）、Barthel指數(shù)、臨床療效、治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及血清細胞因子水平的變化。結(jié)果：治療第14天，2組NIHSS評分均減小，巴塞爾（Barthel）指數(shù)均升高（均P<0.05）;觀察組NHISS評分、Barthel指數(shù)變化更明顯，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療第14天，2組患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）水平均明顯下降（P<0.001），觀察組細胞因子下降趨勢更明顯，2組間IL-6水平差異有統(tǒng)計學意義，2組間TNF-α、IL-1β差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組IL-8、IL-10在治療前后均無明顯異常。觀察組總有效率94.55%;對照組總有效率87.27%。治療過程中2組均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：川蛭通絡(luò)膠囊有改善腦梗死急性期患者神經(jīng)功能、減輕炎癥反應(yīng)等作用，并安全、有效。

關(guān)鍵詞 川蛭通絡(luò)膠囊;腦梗死急性期;細胞因子;腫瘤壞死因子-α;白細胞介素-1β;白細胞介素-6;白細胞介素-8;白細胞介素-10

Effect of Chuanzhi Tongluo Capsules on Patients with Acute Cerebral Infarction

CAI Min，XIANG Jun，XIANG Yijin，QIU Dongze，LI Xiangting，BAO Xuxia，ZHANG Wen

（Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Chuanzhi Tongluo Capsules （CZTL） on patients with acute cerebral infarction.Methods：A total of 110 patients with acute cerebral infarction admitted to Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University within 72 hours of onset from January 2018 to December 2019 were divided into an observation group and a control group according to the random number table，with 55 cases in each group.The patients in the control group were treated with conventional western medicine，and those in the observation group received additional CZTL on the basis of the control group.The course of treatment of both groups was 14 days.The NHISS scores，Barthel index，clinical efficacy，adverse reactions during treatment，and changes in serum cytokine levels were observed before treatment and on the 14th day of treatment.Results：On the 14th day of treatment，NIHSS scores decreased and the Barthel index increased in both groups （both P<0.05）.The changes in NIHSS score and Barthel index in the observation group were more obvious，but the inter-group difference was not significant （P>0.05）.On the 14th day of treatment，the serum levels of TNF-α，IL-1β，and IL-6 in the two groups were significantly reduced （P<0.001），and the cytokines in the observation group decreased more significantly.The two groups showed a significant difference in IL-6，but no significant difference in TNF-α and IL-1β （P>0.05）.No obvious abnormality was observed in IL-8 and IL-10 in the two groups before and after treatment.The total effective rates of the observation group and the control group were 94.55% and 87.27%，respectively.There were no obvious adverse reactions in both groups during the treatment.Conclusion：CZTL can improve neurological function and reduce inflammatory reaction in patients with acute cerebral infarction，with safety and effectiveness.

Keywords Chuanzhi Tongluo Capsules; Acute cerebral infarction; Cytokines;Tumor necrosis factor-α;Interleukin-1β; Interleukin-6;Interleukin-8;Interleukin-10

中圖分類號：R255.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.018

最新研究表明，卒中是我國第一位死因[1]。急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[2-3]。盡管各地卒中中心已廣泛開展血管內(nèi)治療，仍有相當一部分患者錯過了時間窗，或因為種種禁忌證，只能采取保守治療。針對這一部分患者，除了抗血小板、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等規(guī)范治療，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用。川蛭通絡(luò)膠囊是目前臨床較多應(yīng)用的中成藥之一，作用活血化瘀，益氣通絡(luò)，用于中風病中經(jīng)絡(luò)（腦梗死）恢復期血瘀氣虛證，癥見半身不遂，口舌歪斜，語言蹇澀或不語，偏身麻木，氣短乏力、口角流涎，手足腫脹，舌暗或有瘀斑，苔薄白[4]。本課題組發(fā)現(xiàn)，川蛭通絡(luò)膠囊也可用于急性期腦卒中患者，并取得了不錯的療效。本研究對發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死患者進行研究，探討川蛭通絡(luò)膠囊對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月期間復旦大學附屬中山醫(yī)院收治的發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死患者110例作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組55例。觀察組中男36例，女19例，年齡為36～81歲，平均年齡（74.29±1.25）歲，病程11～52 h，平均病程（36±0.85）h。對照組中男34例，女21例，年齡為35～87歲，平均年齡（75.62±1.53）歲，病程11～53 h，平均病程（37±0.21）h?；颊叩幕€特征如表1所示。2組在年齡、性別，以及高血壓、糖尿病、高脂血癥等危險因素分布等方面，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1?；颊邔Ρ狙芯恐橥狻?/p>

1.2 診斷標準 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]診斷為急性腦梗死。

1.3 納入標準 1）患者發(fā)病時間≤72 h;2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分5～25分;3）患者年齡≥18歲，并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）心源性腦栓塞、其他原因或不明原因的腦梗死;2）符合條件并準備接受溶栓治療;3）符合條件并準備接受血管內(nèi)治療或已經(jīng)接受血管內(nèi)治療;4）嚴重的心、肺、肝系統(tǒng)疾病，或腎臟疾?。ü缺D(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶>正常上限的2倍，肌酐>正常上限的1.5倍），哮喘或慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作，或心臟功能Ⅳ級;5）出血或有出血傾向;6）孕婦或哺乳期婦女;7）肢體功能障礙、精神障礙或認知障礙，影響患者的評估;8）對川蛭通絡(luò)膠囊或其成分過敏或有禁忌證;9）在3個月內(nèi)參加另一項臨床試驗。

1.5 脫落與剔除標準 1）未完成試驗而中途退出者;2）未按規(guī)定方案治療或合并使用其他中藥而無法判定療效者;3）出現(xiàn)不良事件或不良反應(yīng)者。

1.6 治療方法 應(yīng)用隨機數(shù)字表法將110例患者分為觀察組和對照組。對照組根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》對患者進行改善腦血循環(huán)的治療（包括抗血小板、抗凝、纖溶和擴張、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等）和神經(jīng)保護治療[5]。觀察組患者接受與對照組相同的常規(guī)治療，同時口服或鼻飼川蛭通絡(luò)膠囊（魯南厚普制藥有限公司，國藥準字Z20090031），2粒/次，3次/d。2組患者持續(xù)用藥治療14 d。

1.7 觀察指標 1）神經(jīng)功能評分：參照NIHSS治療前及治療第14天進行NIHSS評分，包括上下肢運動（左右雙側(cè)）、共濟運動、面肌運動、意識（意識水平、意識水平提問、意識水平指令）、語言、視野、凝視、構(gòu)音功能、忽視、感覺等15個項目，NIHSS評分越高表示神經(jīng)功能受損程度越重。2）日常生活能力評分：治療前及治療第14天日常生活能力采用巴塞爾（Barthel）指數(shù)評分，包括各項生活基本技能如吃飯、穿衣、梳洗、大便、小便、洗澡、轉(zhuǎn)移、上樓梯、活動等10個項目，滿分100分，分值越高表示患者的日常生活能力越強。3）細胞因子水平：檢測外周血清腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）。檢測由復旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科完成。5）試驗過程中觀察并記錄用藥后的不良反應(yīng)事件。

1.8 療效判定標準 治療第14天根據(jù)NIHSS評分判斷臨床療效，患者NIHSS評分下降低于18%為無效，18%～45%為好轉(zhuǎn)，大于45%為顯效。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 川蛭通絡(luò)膠囊對神經(jīng)功能缺損的影響 與治療前比較，

治療后，觀察組及對照組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)均明顯改善（P<0.05），觀察組NIHSS評分、Barthel指數(shù)改善趨勢更明顯，但2組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2～3。

2.2 川蛭通絡(luò)膠囊對血清炎癥介質(zhì)的影響 治療14 d后，觀察組及對照組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均明顯下降（P<0.01），觀察組細胞因子下降趨勢更明顯，2組間TNF-α、IL-1β差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但IL-6差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組IL-8、IL-10在治療前后均無明顯異常。見表4。

2.3 臨床療效及安全性分析 觀察組顯效28例，好轉(zhuǎn)24例，無效3例，總有效率94.55%;對照組顯效25例，好轉(zhuǎn)23例，無效7例，總有效率87.27%。觀察組血、尿、糞常規(guī)和心、肝、腎功能、凝血功能、心電圖檢查結(jié)果均無明顯異常。治療過程中，共出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，其中觀察組2例，均為輕度，惡心2例，均可耐受并完成治療療程，停藥后癥狀消失;對照組出現(xiàn)2例，為輕度，食欲減退1例，惡心1例，可耐受并完成療程，停藥后癥狀消失。

3 討論

川蛭通絡(luò)膠囊由水蛭、川芎、黃芪、丹參等4種中藥制成，以補陽還五湯為依據(jù)研發(fā)而成。方中以水蛭為君藥，善化瘀血，破血消積;川芎為臣藥，其性上行，可協(xié)同水蛭達于腦絡(luò)，活血通絡(luò)，使整體氣血流暢，臟腑功能健旺;黃芪、丹參為佐藥，黃芪補氣以行血滯、溫通經(jīng)脈，單身活血祛瘀、安神養(yǎng)心;全方共奏活血化瘀、益氣通絡(luò)之功效。清代醫(yī)家王清任認為中風半身不遂、偏身麻木為“氣虛血瘀”所致，氣虛日久，瘀血痰濁內(nèi)生，外邪乘隙而入，終致腦脈閉塞，元神失養(yǎng)突發(fā)中風?；钛鰹橹嗅t(yī)治療的根本方法，川蛭通絡(luò)膠囊有氣血同治、以氣行血的作用，對腦梗死恢復期患者有較好療效[6-8]。

水蛭中的主要成分為蛋白質(zhì)及多肽類大分子。其中可以按藥理作用大致分為兩類，一類為直接作用于凝血系統(tǒng)的活性成分，如廣為熟知的水蛭素、類肝素、吻蛭素、組胺等。另一類是其他蛋白酶抑制劑組分，如抗栓肽、吻蛭素等。水蛭中分離得到的活性物質(zhì)，可作用于凝血過程的不同靶點，抑制血小板聚集或是組織纖溶途徑[9]。丹參根中的酚酸類化合物可顯著抑制脂多糖激活的THP-1巨噬細胞的活化，并降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥介質(zhì)的表達[10]?，F(xiàn)代研究表明，黃芪含有黃酮類、皂苷類、多糖類等多種有效成分，具有調(diào)節(jié)免疫、保護心血管與神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、護肝等諸多藥理學作用[11]。黃芪多糖可調(diào)控Toll樣受體/核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）信號轉(zhuǎn)導通路，降低炎癥介質(zhì)IL-6、TNF-α、前列腺素E2等的含量，從而發(fā)揮抗炎作用。川芎的化學成分主要為揮發(fā)油、生物堿、多糖等，包含苯酞及其二聚體、生物堿、有機酸酚、多糖以及腦苷脂和神經(jīng)酰胺等類化合物;對心腦血管系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多系統(tǒng)都具有多方面的藥理活性，主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化能力、抗腫瘤、抗凝血、抗抑郁、抗衰老、抗動脈粥樣硬化、細胞保護、改善心功能等作用。川芎可以通過不同的信號通路發(fā)揮抗炎作用[12]。

炎癥在急性腦梗死的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，并導致腦損傷[13-14]。在這個過程中，炎癥介質(zhì)和抗炎因子都起作用。IL-6是最重要的炎癥介質(zhì)之一;它在腦缺血后數(shù)小時內(nèi)表達，是缺血性腦卒中后長期和短期神經(jīng)結(jié)果的公認生物標志物[15-16]。TNF-α和IL-1β同樣是重要的炎癥介質(zhì)，在腦缺血后大量產(chǎn)生，參與腦水腫和神經(jīng)損傷[17]。本研究顯示，急性期腦梗死患者血清中這3種炎癥介質(zhì)確有明顯升高，川蛭通絡(luò)膠囊可明顯降低其表達水平，尤其是IL-6。

IL-8屬于炎癥反應(yīng)型或誘導型的趨化性細胞因子，具有中性粒細胞趨化的所有特性，還能生成氧化代謝產(chǎn)物，釋放細胞內(nèi)酶，加劇缺血腦組織的炎癥反應(yīng)[18]。臨床結(jié)果表明腦梗死患者發(fā)生后血清IL-8等水平上升，采取中成藥注射后能降低患者IL-8水平，減輕腦梗死后缺損癥狀[19]。另一方面，IL-10是一種抑制炎癥反應(yīng)的抗炎細胞因子，在中風后發(fā)揮保護作用[20-21]。但是，本研究結(jié)果表明，腦梗死急性期患者血清IL-8、IL-10無明顯升高，川蛭通絡(luò)膠囊對這2個細胞因子也無明顯影響。

綜上所述，本研究的結(jié)果表明，川蛭通絡(luò)可明顯降低TNF-α、IL-1β及IL-6表達水平，抑制炎癥介質(zhì)表達，改善腦梗死急性期患者神經(jīng)功能。但本研究也存在一些不足，比如只測量了各種血清炎癥介質(zhì)的水平，沒有評估與缺血性損傷有關(guān)的其他病理過程（如氧化應(yīng)激等）。此外，小樣本也可能影響統(tǒng)計結(jié)果。今后需要更多的研究來彌補這些不足。

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（2021-09-18收稿 本文編輯：吳珊）