陳楠楠 薛一濤

摘要 慢性心力衰竭（CHF）是指多種原因?qū)е碌男呐K病發(fā)展的最后階段，同時也是降低患者生命質(zhì)量，引起死亡的主要因素。CHF主要以呼吸困難、乏力、水腫、活動耐力下降為臨床表現(xiàn)。目前對于CHF的治療仍以改善臨床癥狀、提高生命質(zhì)量、減少患者反復(fù)就醫(yī)及死亡率為主。CHF發(fā)病機制比較復(fù)雜，但是心肌線粒體能量代謝異常在心力衰竭的發(fā)展過程中起重要作用。近些年，對于CHF心肌線粒體能量代謝的研究和認(rèn)識逐漸加深，越來越多的中醫(yī)學(xué)者基于線粒體能量代謝這一理論開展了一系列的關(guān)于中藥治療心力衰竭的研究工作，并且取得了很大的成效?，F(xiàn)就此方面進(jìn)行綜合的闡述，從而增進(jìn)醫(yī)務(wù)工作者對中醫(yī)治療心力衰竭的理解。

關(guān)鍵詞 慢性心力衰竭;中藥;線粒體結(jié)構(gòu);線粒體功能;能量代謝;酶活性;代謝底物;能量代謝方式

Chinese Medicine Intervention in Mitochondrial Energy Metabolism in Chronic Heart Failure：A Review

CHEN Nannan1，XUE Yitao2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 The First Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Chronic heart failure （CHF） is the final stage in the progression of heart disease caused by multiple factors and is a major contributor to reduced quality of life and death.The main symptoms were dyspnea，asthenia，edema，and decreased activity endurance.At present，the treatment of CHF is dominated by improving clinical symptoms，improving quality of life，reducing patients′ repeated visits，and decreasing mortality.Although the pathogenesis of CHF is complex，abnormal energy metabolism in myocardial mitochondria is critical in the progression of heart failure.In recent years，understandings on myocardial mitochondrial energy metabolism in CHF have gradually deepened along with continuous research.More scholars of traditional Chinese medicine （TCM） have carried out a series of research on the treatment of heart failure with Chinese medicine based on the theory of mitochondrial energy metabolism，and made great achievements.The present study made a comprehensive elaboration on this aspect to deepen the understanding of medical workers on the treatment of heart failure by TCM.

Keywords Chronic heart failure; Chinese medicine;Mitochondrial structure;Mitochondrial function;Energy metabolism;Enzyme activity;Metabolic substrate;Energy metabolism

中圖分類號：R242;R541;R256.29文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.026

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是各種心臟疾患引起的心肌損傷，改變了心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能，從而影響心臟的泵血和充盈，不能提供滿足人體正?；顒铀枰臓I養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、乏力、水腫、活動耐力下降，嚴(yán)重者引起死亡。從2018年《中國心血管病報告2017》中可以看出，中國CHF患病人數(shù)趨于500多萬并呈現(xiàn)逐年增高的模式[1]。CHF導(dǎo)致患者活動耐量下降，不僅影響生命質(zhì)量，而且并發(fā)癥嚴(yán)重，死亡率高。目前，對于CHF的治療仍以改善臨床癥狀、提高生命質(zhì)量、減少患者反復(fù)就醫(yī)及死亡率為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以強心利尿、擴血管為主，必要時給予放置支架、冠狀動脈旁路移植等外科手術(shù)治療，最后可行心臟置換手術(shù)?？傮w來說現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于CHF的治療方式單一、病情易反復(fù)，患者的生命質(zhì)量并不能得到較大的改善。中醫(yī)藥在治療CHF有其獨特的優(yōu)勢，在臨床上得到廣泛的運用，并取得了良好的療效。

1 心力衰竭的中醫(yī)病因病機

中醫(yī)稱心力衰竭為“心衰病”，心力衰竭根據(jù)中醫(yī)上癥狀表現(xiàn)，可稱為“陰水”“心水”“心悸”“水腫”等。“心衰”第一次見于西晉王叔和《脈經(jīng)·脾胃論》，曰“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”。宋代《圣濟總錄·心臟門》“心衰則健忘”?！夺t(yī)參》描述心力衰竭為“主脈，爪甲色不華，則心衰矣”。中醫(yī)指因心病日久、陽氣虛衰、運血無力或氣滯血瘀、心脈不暢、血瘀水停，以喘息心悸、不能平臥、咳吐痰涎、水腫、少尿為主要表現(xiàn)的脫病類疾病。相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的心力衰竭。心力衰竭的基本中醫(yī)證候特征為本虛標(biāo)實、虛實夾雜。本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛;標(biāo)實以血瘀為主，常兼痰、飲等[2]。心力衰竭的中醫(yī)治療主要以益氣溫陽、活血利水法為主，病情危急時可用回陽固脫法。

2 中藥基于線粒體能量代謝功能治療CHF的認(rèn)識

CHF主要是由于一系列的致病因素，比如冠心病，高血壓，心肌病等，導(dǎo)致了心臟的收縮和舒張功能下降，從而引起的一系列的CHF癥狀。但對于其發(fā)病機制眾說紛紜，未得到統(tǒng)一的解釋，而在CHF的發(fā)展過程中存在心肌線粒體能量代謝異常卻得到眾多學(xué)者的一致認(rèn)可。近些年，隨著醫(yī)學(xué)研究者對CHF心肌線粒體能量代謝的研究及認(rèn)識逐漸加深，越來越多的中醫(yī)學(xué)者基于線粒體能量代謝這一理論開展了一系列的關(guān)于中藥治療CHF的研究工作，并且取得了很大的成效。

3 正常心肌線粒體的能量代謝方式

維持人體系統(tǒng)的正常運行需要大量的三磷酸腺苷（ATP），而線粒體是產(chǎn)生人體需要的絕大部分ATP的細(xì)胞器，而在人體中消耗能量最多的器官是心臟，這說明了心肌細(xì)胞內(nèi)有豐富的線粒體。有研究表明CHF能量代謝異常主要是發(fā)生在能量的產(chǎn)生（即ATP的產(chǎn)生）異常這一環(huán)節(jié)[3-4]。脂肪酸、葡萄糖、氨基酸是進(jìn)行能量代謝的主要底物，其中正常心臟進(jìn)行收縮、舒張活動所需要的大部分能量是由脂肪酸氧化所提供，只有小部分來源于糖代謝。心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)能主要方式為：底物進(jìn)入線粒體通過三羧酸循環(huán)使二磷酸腺苷（ADP）氧化磷酸化為ATP，然后通過肌酸激酶（CK）穿梭系統(tǒng)將ATP從線粒體轉(zhuǎn)運到心肌纖維肌絲中發(fā)揮作用，為心肌纖維收縮功能提供所需能量[5]。

4 CHF心肌線粒體的能量代謝方式

4.1 在底物利用方面

有氧條件下，正常心臟的收縮、舒張依賴脂肪酸的氧化反應(yīng)產(chǎn)生的ATP，但產(chǎn)生相同的能量，脂肪酸的氧化反應(yīng)比糖代謝所需要的氧量多。然而心肌細(xì)胞根據(jù)人體內(nèi)環(huán)境的變化會優(yōu)化選擇能量代謝所需底物，以此來產(chǎn)生滿足心臟活動所需的ATP。有研究表明，在CHF早期，心肌細(xì)胞對于糖代謝的效率比脂肪酸代謝的效率高，所以心肌細(xì)胞在進(jìn)行能量代謝時，會優(yōu)先選擇葡萄糖，以滿足心臟正常收縮、舒張所需的能量;在CHF晚期時，由于心肌細(xì)胞缺血缺氧嚴(yán)重，心肌能量代謝失代償，心肌對于葡萄糖的攝取逐漸減少，線粒體氧化磷酸化能力減弱，導(dǎo)致所攝入的為數(shù)不多的葡萄糖也不能得到充分利用，從而影響線粒體的能量代謝[6]。從CHF的發(fā)展過程來看，最終葡萄糖代償產(chǎn)能并不能滿足心肌的能量需求，從而使心功能進(jìn)一步降低，這也是治療CHF的研究方向之一。

4.2 在線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化方面

線粒體是由包繞基質(zhì)的雙層膜構(gòu)成的細(xì)胞器，該結(jié)構(gòu)的完整性是保證線粒體進(jìn)行能量代謝的前提。心力衰竭時線粒體攝入Ca2+增加，且由于生物氧化時代謝底物的轉(zhuǎn)變、脂毒性產(chǎn)物及中間代謝產(chǎn)物活性氧（ROS）自由基等有害物質(zhì)的大量產(chǎn)生，損傷線粒體，使線粒體腫脹、嵴膜增厚、嵴皺減少，嵴膜間融合、數(shù)量減少或者增多而體積變小[6-7]。據(jù)報道，線粒體的數(shù)量在CHF的各個階段不盡相同，早期由于代償功能作用，線粒體的數(shù)量可有增多，CHF晚期由于種種原因心肌細(xì)胞喪失代償合成線粒體的能力，線粒體的數(shù)量可顯著減少。此外，由于心力衰竭時細(xì)胞膜內(nèi)外的線粒體膜電位（Mitochondrial Membrane Potential，MMP）降低、大量活性氧的沉積和線粒體膜上通透轉(zhuǎn)變孔道活性升高均導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷或凋亡，影響心肌線粒體能量代謝，從而加速CHF的進(jìn)展。

4.3 代謝酶的表達(dá)及高能磷酸化合物的產(chǎn)生

線粒體進(jìn)行氧化磷酸化反應(yīng)時需要多種生物酶的參與。有研究表明，心力衰竭時，ATP合成酶的活性下降44%，這將直接影響ATP的產(chǎn)生;肌酸激酶穿梭系統(tǒng)的破壞，肌酸激酶活性受到抑制，這將阻礙了ATP正常的轉(zhuǎn)運，從而影響心肌細(xì)胞的功能[8]。另有研究表明，心力衰竭時心肌脂肪酸代謝酶活性遭到破壞，蛋白表達(dá)也會降低，繼而影響脂肪酸的代謝[9]。有實驗證明心力衰竭時心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性均有降低[10];與此同時，由于線粒體進(jìn)行氧化磷酸化能力下降，心肌線粒體在氧化磷酸化產(chǎn)生ATP過程中的中間產(chǎn)物肌酸、一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）等高能磷酸化合物將會減少[11]。以上因素嚴(yán)重影響心肌線粒體能量代謝，使CHF進(jìn)一步加重。

5 中藥干預(yù)CHF心肌細(xì)胞線粒體能量代謝的方式

5.1 調(diào)節(jié)CHF線粒體能量代謝底物

近些年來，不斷有學(xué)者發(fā)現(xiàn)很多中藥及其組方能通過調(diào)節(jié)心肌線粒體代謝底物的方式有效地改善心肌能量代謝，進(jìn)而達(dá)到治療CHF的目的。如劉莉等[12]通過對CHF大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，參芪益氣湯干預(yù)后的大鼠模型分?jǐn)?shù)縮短（Fraction Shortening，F(xiàn)S）、左心室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）高于曲美他嗪與模型組，反之左室收縮末期內(nèi)徑（Left Ventricular End-systolic Dimension，LVESD）低于曲美他嗪及模型組;同時游離脂肪酸、空腹血糖顯著降低、琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性增高;提示參芪益氣湯能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體的底物、改善心功能。胡鳴旭[13]通過研究H9C2心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，參芪益心方組與曲美他嗪組ATP含量、葡萄糖氧化代謝率顯著升高，脂肪酸氧化代謝率明顯下降;口服參芪益心的一組無論從ATP的含量及葡萄糖代謝率均優(yōu)于給予曲美他嗪組。而中藥方組在脂肪酸代謝率方面低于曲美他嗪組;說明：參芪益心方可能通過提高葡萄糖氧化代謝及減少脂肪酸的代謝等方式，提高心肌細(xì)胞的能量代謝。莊銳[14]通過觀察參桂膠囊臨床試驗治療，發(fā)現(xiàn)參桂膠囊通過降低心力衰竭患者的心肌能量消耗值（Myocardial Energy Expenditure，MEE）改善心肌細(xì)胞線粒體的能量代謝，緩解CHF患者的臨床癥狀。李瑞和樊振[15]研究發(fā)現(xiàn)溫腎活血膠囊（人參、淫羊藿、附子、丹參、葶藶子等組成）能夠明顯地降低CHF患者血清中游離脂肪酸的含量，提示溫腎活血膠囊可能通過轉(zhuǎn)變線粒體能量代謝底物的方式改善損傷心肌細(xì)胞的能量代謝障礙。以上研究說明了中藥在通過干預(yù)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞代謝底物的方式，以改善心功能方面有很大的作用。

5.2 保護(hù)CHF線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)及數(shù)量

有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)中藥還可以通過保護(hù)線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)、抑制線粒體異常凋亡達(dá)到改善心肌細(xì)胞能量代謝目的，從而起到治療CHF的作用。如尚莉莉等[16]通過研究祛痰通陽湯對慢性CHF大鼠心肌損傷的保護(hù)作用及機制，發(fā)現(xiàn)給予祛痰通陽湯干預(yù)的心力衰竭大鼠模型肌原纖維排列整齊，線粒體結(jié)構(gòu)排列整齊、嵴結(jié)構(gòu)清晰、少有腫脹、空泡現(xiàn)象，且中藥高劑量組線粒體的超微結(jié)構(gòu)比中藥低劑量組更完整;說明祛痰通陽湯通過保護(hù)心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)來抑制CHF的心室重構(gòu)。崔琳等[17]通過研究參附益心顆粒對缺氧誘導(dǎo)的大鼠H9C2心肌細(xì)胞能量代謝的影響發(fā)現(xiàn)，相對于模型組，經(jīng)參附益心顆粒干預(yù)的心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)較為清晰，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)保持完整，心肌細(xì)胞的損傷較輕。說明了參附益心顆粒對心肌細(xì)胞線粒體的超微結(jié)構(gòu)具有一定的保護(hù)作用。郭丹丹等[18]通過對心肌梗死后心力衰竭大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)燧心膠囊干預(yù)的大鼠模型心肌細(xì)胞肌原纖維排列較整齊、肌節(jié)清晰，線粒體結(jié)構(gòu)完整;提示燧心膠囊可以通過益氣溫陽、育陰利水，在保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體的超微結(jié)構(gòu)以調(diào)控心肌線粒體能量代謝方面發(fā)揮一定作用，這值得進(jìn)一步研究。

5.3 保護(hù)CHF線粒體的功能

近些年，對于保護(hù)線粒體的功能來改善心肌線粒體能量代謝，進(jìn)而達(dá)到治療CHF目的的研究一直在進(jìn)行。如趙齊飛等[19]實驗結(jié)果證明芪藶強心膠囊能通過抑制心肌線粒體的分裂、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore ，mPTP）的開放、活性氧的表達(dá)以及維持MMP的穩(wěn)定來延緩損傷心肌細(xì)胞線粒體的依賴性凋亡，從而改善心肌線粒體的能量代謝。耿彥婷[20]通過研究心復(fù)康（黃芪、紅參、附子、丹參等）對CHF大鼠心肌線粒體亞群功能及其內(nèi)膜蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)：心復(fù)康能夠增強線粒體對受損的內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的修復(fù)能力、促進(jìn)氧化磷酸化功能的恢復(fù)及維持MMP的穩(wěn)定等，以此改善衰竭心肌線粒體的能量代謝障礙。張晶等[21]通過對黃芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代謝的作用觀察，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以有效減少損傷心肌組織中游離脂肪酸、乳酸的含量及抑制線粒體內(nèi)的Ca2+超載、mPTP的開放、維持MMP的穩(wěn)定，達(dá)到改善心肌線粒體的能量代謝的目的。于妍[22]在研究川芎嗪、黃芪液和參附液抑制心肌肥大及對線粒體和能量代謝的影響中發(fā)現(xiàn)，相比于模型組，川芎嗪、黃芪液和參附液干預(yù)后大鼠模型心肌細(xì)胞AMP的含量有顯著下降，ADP、ATP的含量有顯著的升高，提示川芎嗪、黃芪液和參附液均能在不同程度上改善損傷心肌細(xì)胞線粒體的能量代謝障礙，增加心肌細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，改善CHF的癥狀。

5.4 改善CHF能量代謝酶的活性

最近幾年，有越來越多的學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，中藥通過干預(yù)心肌細(xì)胞能量代謝酶活性，改善心肌細(xì)胞的能量代謝而治療CHF。如史振羽等[10]通過對實驗研究發(fā)現(xiàn)：與模型組比較，加味參附顆粒高、低劑量及曲美他嗪組Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性顯著升高;而給予加味參附顆粒的大鼠比曲美他嗪組心率低;說明加味參附顆?？赏ㄟ^調(diào)控心肌線粒體Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性來控制CHF大鼠的心率，從而達(dá)到改善心功能的目的。徐厚謙等[23]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補血湯含藥血清能夠通過抑制乳酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、MMP的病理性升高而改善損傷心肌細(xì)胞線粒體能量代謝障礙。黨嬋娟[24]通過對參桂保心煎干預(yù)的CHF大鼠觀察得出，相對于模型組，經(jīng)參桂保心煎干預(yù)后的CHF大鼠Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性明顯升高，且中藥高劑量組Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;提示參桂保心煎可能通過提高心肌線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，達(dá)到改善損傷心肌線粒體能量代謝障礙的作用。張新[25]通過對心力衰竭大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)心飲（由紅景天、黃芪、丹參、川芎、葶藶子、茯苓、枳殼、萊菔子組成）也能夠提高損傷心肌細(xì)胞線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性及高能磷酸化合物AMP、ADP、ATP的含量，以改善損傷心肌細(xì)胞的能量代謝。另外，據(jù)研究補氣類中藥具有調(diào)控能量代謝酶的作用，如黃芪具有保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)，使多種參與ATP生成生物酶活性上調(diào)的作用;黨參可提高心肌琥珀酸脫氫酶、物歧化酶活性，具有改善心力衰竭心肌細(xì)胞線粒體能量代謝障礙的作用[26-28]。上述均證實了不僅中藥組方能通過多種途徑達(dá)到治療CHF的目的，單味中藥治療同樣能達(dá)到理想的治療CHF的效果。

6 中藥基于線粒體能量代謝治療CHF的展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥物等治療心力衰竭藥物在臨床上仍發(fā)揮著重要的作用，但是治療過程中通常避免不了一些或多或少的不良反應(yīng)，而中藥治療心力衰竭卻具有高效低毒的特點。近年來，關(guān)于CHF與線粒體能量代謝之間關(guān)聯(lián)的研究也越來越引起廣大學(xué)者的關(guān)注，中藥在干預(yù)線粒體能量代謝的研究也不斷進(jìn)行，并取得了一些成果。中醫(yī)臨床工作者基于改善心肌細(xì)胞能量代謝治療CHF也取得了不錯的成效，尤其在控制癥狀、減少反復(fù)就醫(yī)、降低病死率、提高生命質(zhì)量等方面。雖然目前對于中藥基于線粒體能量代謝方面治療CHF的研究取得了很大的成效，但仍在存在很多的不足之處：1）CHF的發(fā)病機制不甚明確，需要為此做更多研究進(jìn)一步探索CHF發(fā)展過程中的病理機制，為治療CHF提供新思路;2）不能滿足于通過動物實驗或者臨床試驗證明中藥治療CHF的可行性與有效性，更應(yīng)該立足于發(fā)掘治療CHF的新的中藥或中藥組方;3）.CHF心肌線粒體能量代謝異常是多方面、多層次的，應(yīng)該著力探索出治療CHF的新的干預(yù)靶點與途徑。

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（2020-09-03收稿 本文編輯：張雄杰）