王晶 任金妹 謝寧

（復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科 上海 201700）

根據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構發(fā)布的2020年最新癌癥負擔數據顯示，中國新發(fā)癌癥病例457 萬例，死亡病例300 萬例，惡性腫瘤死亡占我國居民全部死因的30%，成為導致死亡的首位疾病。近年來，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率呈現持續(xù)上升趨勢[1]，其中肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因[2]。

非小細胞肺癌是肺癌中最常見的一種類型，約占肺癌的80%～85%。目前，非小細胞肺癌的臨床治療方式主要包括手術、放射和藥物治療等。藥物治療又分為靶向藥物治療、免疫治療和化療等，由于靶向藥物和免疫治療費用相對昂貴，化療仍然是非小細胞肺癌臨床治療的重要選擇[3]。

本文對1 例對卡鉑、順鉑過敏的肺腺癌患者換用洛鉑未出現過敏反應，分析鉑類藥物過敏反應的原因、防治措施等，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女，46 歲，體質量67 kg，身高160 cm。因“左肺腺癌伴多發(fā)轉移（pT1N2M1 腦 雙肺 Ⅳ期），為進一步化療”于2021 年3 月1 日入院。患者因“肺占位病變”于2019 年3 月5 日在全麻下行肺癌根治術，術后病理提示：左下肺腺癌 pT1bN2M0。組織病理：（左下肺）腺癌（直徑1.8 cm，約80%為腺泡型），分化Ⅱ級，支氣管切緣未見腫瘤累及，找到支氣管旁淋巴結1 枚，見癌轉移，淋巴結轉移（1/1）?；驒z測：EGFR（－）；ALK（－）；ROS1（－）。術后曾AP 方案（培美曲塞＋順鉑）和DC 方案（多西他賽＋卡鉑）化療各4 周期，化療過程無明顯不良反應發(fā)生。2020 年9 月，頭顱MRⅠ提示右側額葉小結節(jié)，轉移可能。評估病情進展，遂于2020年12 月17 日更換治療方案為貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞800 mg ＋卡鉑450 mg，化療過程中無明顯不良反應。2021 年1 月8 日繼續(xù)原方案（貝伐珠單抗＋培美曲塞＋卡鉑）化療，卡鉑（齊魯制藥有限公司）輸注約60 min后出現全身瘙癢癥狀，后停止輸注且給予抗過敏治療后好轉。2021 年2 月2 日行貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞0.8 g ＋順鉑90 mg，順鉑（齊魯制藥有限公司）輸注約40 min 后出現全身瘙癢，腹痛腹瀉1 次，停止輸注且給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈推注、異丙嗪注射液12.5 mg 肌肉注射后好轉。2021 年2 月23 日復查頭顱MRⅠ增強：右側額葉轉移灶較前略縮小，枕葉小結節(jié)強化減弱，右側基底節(jié)區(qū)強化小結節(jié)。胸部CT 增強：肺癌術后，兩肺轉移瘤較前縮小；右側鎖骨區(qū)、兩肺門及縱膈多發(fā)強化淋巴結，部分較前縮小。評估后，需繼續(xù)鉑類＋培美曲塞＋貝伐珠單方案化療，考慮患者之前輸注卡鉑、順鉑后出現過敏反應，討論后，本次方案改為貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞二鈉0.8 g ＋洛鉑30 mg?；熯^程無皮膚瘙癢等明顯不良反應出現。

2 討論

2.1 不良反應發(fā)生機制與事件關聯性

該患者曾行含鉑方案多次化療，未出現過敏反應，之后在2 次化療方案中分別輸注卡鉑注射液60 min、順鉑注射液40 min 后出現全身瘙癢等過敏癥狀。根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》采用的標準，對卡鉑、順鉑過敏的藥品不良反應進行關聯性評價。①全身瘙癢癥狀出現在靜脈滴注卡鉑1 h，順鉑40 min，存在時間相關性；②過敏反應符合使用藥物的已知不良反應類型；③該患者在出現皮膚過敏反應后立即停用，給予抗過敏藥物治療后好轉；④貝伐珠單抗＋培美曲塞＋卡鉑/順鉑化療后均出現皮膚瘙癢過敏現象，在懷疑由卡鉑、順鉑引起不良反應的同時，無法排除該不良反應是否由于貝伐珠單抗和（或）培美曲塞引起。在后期更換化療方案為貝伐珠單抗＋培美曲塞+洛鉑后，化療過程并未再次出現瘙癢不良反應，故排除該患者出現的皮膚過敏現象與貝伐珠單抗和（或）培美曲塞相關。因此，該患者過敏反應無法用并用藥物（培美曲塞二鈉、貝伐珠單抗）的作用、病情進展、其他治療的影響來解釋。綜合分析，認為卡鉑、順鉑與過敏反應的關聯性評價為：很可能。據統(tǒng)計，首次接受卡鉑化療的患者，隨著療程增多過敏反應的發(fā)生率逐漸增加[4]，卡鉑導致的過敏與療程數、間隔時間相關[5]。由此分析該患者使用卡鉑出現過敏反應的原因可能與使用療程增多致藥物累積有關。鉑類過敏多發(fā)生在多個療程后，隨著化療療程的增加，發(fā)生過敏反應的幾率增加[6]，因此對于連續(xù)多次接受含有鉑類藥物化療的患者建議加強監(jiān)測。

2.2 過敏反應處理及替代療法

該患者使用卡鉑、順鉑后均出現過敏反應，表現為全身瘙癢等不適，給予地塞米松、異丙嗪抗過敏治療后好轉。鉑類藥物引起的過敏反應屬Ⅰ型過敏反應，由ⅠgE 介導，通常在化療開始數個療程后出現，主要表現為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等。對于發(fā)生Ⅰ級過敏反應的患者，可以通過延長輸注時間；給予地塞米松、雷尼替丁等藥物進行預處理，但是上述方法不能完全避免過敏反應的發(fā)生。

臨床藥師查閱文獻發(fā)現連續(xù)接受含鉑類藥物化療的患者即為鉑過敏高危人群，再次應用含鉑類藥物化療前若進行皮膚試驗，推薦使用未稀釋的原液[7]。對皮膚試驗陽性患者的應對方案多為鉑類脫敏療法[8]，但皮膚試驗結果陰性的鉑過敏高危人群仍有發(fā)生鉑過敏反應的可能性。根據《鉑類藥物臨床應用與不良反應管理專家共識》[9]，發(fā)生Ⅰ級過敏反應的患者，下一療程仍可以繼續(xù)給予鉑類藥物。有研究提出[10]，對于卡鉑過敏患者，在可耐受奧沙利鉑或順鉑以及未出現鉑類藥物嚴重過敏的情況下，選用奧沙利鉑或順鉑作為卡鉑過敏患者的替代藥物，證實有效可行。該患者在卡鉑過敏后選擇使用順鉑替代，但順鉑輸注過程中依然出現皮膚瘙癢等不良反應。我院鉑類藥物中還有洛鉑也可以獲得，可用于肺癌化療方案中替代順鉑、卡鉑，同時有研究提出洛鉑與卡鉑、順鉑相比，不良反應輕，毒性低，安全性高[11-12]，臨床藥師權衡考慮后建議臨床醫(yī)生的化療方案中將鉑類調整為洛鉑?；颊唧w表面積1.81 m2，化療方案為貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞二鈉0.8 g ＋洛鉑30 mg。

3 結語

鉑類藥物作為非小細胞肺癌的一線治療方案藥物，占據重要地位，但是其不良反應的發(fā)生嚴重影響患者生命質量，甚至導致化療中止。作為臨床藥師，應協(xié)助醫(yī)生制定化療方案，監(jiān)測不良反應。本文針對1 例化療患者在化療發(fā)生過敏現象，臨床藥師分析了引起過敏現象的相關藥物，判定可能與卡鉑、順鉑相關，并提出來替代方案，患者在調整用藥方案后未出現不良反應。通過對患者發(fā)生不良反應案例展開分析和討論，協(xié)助臨床合理用藥，保障了患者用藥的安全，提高了藥師的價值。