非酒精性脂肪性肝病從腦論治芻議

李 悅 張卓然 孔海霞 張燕潔 皮珊珊 郭 一 杜宏波，3

(1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學，北京，100029； 3 北京中醫(yī)藥大學肝病研究所，北京，100700)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，F(xiàn)LD)中的主要類型[1]，也是通常意義上所指的脂肪肝。隨著我國經(jīng)濟水平的提升，NAFLD成為體檢肝臟生化指標異常的病因之首，其發(fā)病率現(xiàn)已超越病毒性肝炎。由于NAFLD與肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)密切相關，NAFLD患者心腦血管系統(tǒng)疾病及多系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率遠高于常人，嚴重影響國人的健康[2-5]，已經(jīng)成為我國最重要的公共衛(wèi)生問題之一。然而脂肪肝的治療仍然缺乏安全高效的藥物。美國和歐洲指南推薦的維生素E和吡格列酮雖然有一定效果[6]，但與總體死亡率增加以及前列腺癌、膀胱癌進展相關[7-8]。相對于藥物治療方面的爭議，生活方式干預有很高的認同度。在臨床實踐中，很多患者僅通過良好的飲食及體質量管理，就能有效改善肝功能甚至逆轉脂肪肝[9]。中醫(yī)學者研究脂肪肝已有數(shù)十年的歷史，盡管多數(shù)學者認為脂肪肝病變在肝，但以肝為中心的治療已經(jīng)進入困境，至今尚無高級別研究證據(jù)。臨床實踐提醒我們，脂肪肝的治療需要開拓新的思路。

1 脂肪肝當代研究概述與本團隊認識

中醫(yī)學并沒有脂肪肝之名稱，但關于肝臟的解剖位置與現(xiàn)代醫(yī)學一致。因此根據(jù)脂肪肝的臨床特征，推測脂肪肝的論述可能與“肝壅”“脅痛”“積聚”等論述相關。當代中醫(yī)對脂肪肝開展系統(tǒng)研究已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，針對其病因病機及治療均進行了不同維度的探討。梁浩衛(wèi)和趙文霞[10]認為本病病因為飲食不節(jié)、情志失調、久病體虛；病理因素為濕熱、氣滯、血瘀；病位在肝，與脾胃腎關系密切；病機為痰濕蘊結，氣滯血瘀，久而瘀阻肝絡而作本病。鐘堅認為脾虛是發(fā)病基礎，肝郁為致病關鍵，痰瘀互結決定病理轉歸，而痰瘀既是肝脾失調的病理產物，又相互膠結，聚滯為積，構成脂肪肝形成的重要病理關鍵[11]。呂嬌嬌和馬曉燕[12]認為“脾氣虛”是發(fā)病基礎，“毒邪內蘊”是主要的病理因素，“氣虛毒蘊”為主要發(fā)病機制，本虛標實是病機特點。季光教授認為，脂肪肝是由于脾陽受損，脾主散精功能失調，水谷精微(脂質)不能正常布散，停聚成痰，留于肝臟而成[13]。禚昌紅和周繼友[14]認為腎中精氣虧損，陰陽失衡，藏精主水及氣化功能失調，腎陽虛則火不生土，可衍生痰飲；腎陰虛則內熱由生，可煉液成痰，熬痰濁成脂；腎藏精，主水液，若腎精虧虛，水液不足，水不涵木溫土，肝失疏泄，脾失健運，血脂失于正常運化，積于血中為痰為濁，痹阻于肝，則為脂肪肝。脾的健運和肝的疏泄均依賴于腎氣、腎陽的鼓動溫煦。

綜上所述，雖然不同中醫(yī)團隊對脂肪肝病因病機的認識有所差別，但對病機的認知多集中于脾、肝、腎的功能失調以及水谷精微的運化失常；盡管也提到了飲食不節(jié)，但對于腦在脂肪肝形成過程中的認識，普遍未能重視。

本團隊在長期進行脂肪肝防治的過程中認識到，盡管脂肪肝的可見病位主要在肝，但痰濁蘊肝實為本病之末，若論其本源，當責于腦之神機失調。本病應視為一種腦肝共病，其中神機失調在先，臟腑失和在后；神機失調為本，臟腑失和為標，痰濁蘊肝為末。神機失調而見貪食與懶動；貪食易過食肥甘厚味，懶動則必有四體不勤，貪食懶動日久則水谷精微有余而脾胃運化不足，從而濕濁內生；濕濁上輸于肝，肝氣失于輸布，則濕濁留滯在肝，日久則化痰生熱生瘀。

2 調腦治臟的理論依據(jù)

2.1 中醫(yī)傳統(tǒng)理論中的腦神體系

2.1.1 腦中元神對生命具有主宰作用 中醫(yī)雖然缺乏系統(tǒng)的腦神理論，但一直認可元神是生命活動的主宰，而腦為元神之府?！饵S庭內景經(jīng)·至道章》云“泥丸百節(jié)皆有神”“腦神精根字泥丸”，梁丘子注“腦中丹田，百神之主”，認為腦為元神所系，為一切生命活動和精神的統(tǒng)帥與主宰。明朝李時珍《本草綱目·辛夷條》亦云“腦為元神之府，而鼻為命門之竅”。

2.1.2 腦神為生命之肇始，受五臟滋養(yǎng)，可統(tǒng)攝五臟 《靈樞·本神》認為神為生命活動的開始，“故生之來謂之精，兩精相搏謂之神”；而腦髓為新神藏精之處，如《靈樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生”。五臟得先天精氣而發(fā)育，皆可蓄精氣而藏神明，分別為魂、神、魄、意、志。腦中元神則為諸神之主，《醫(yī)學衷中參西錄》云“人之神明有體用，神明之體藏于腦，神明之用出于心”。傳統(tǒng)五臟理論中，心為君主，代神行統(tǒng)攝之職，如《素問·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官，神明出焉。”腦神受五臟奉養(yǎng)，與心關系尤其密切。《醫(yī)學入門》提到心有血肉之心和神明之心之分。神明之心指腦，而血肉之心主血脈，血是神的物質基礎，故神明之心與血肉之心須臾不可分。腎主骨生髓藏精通于腦。肝藏魂，魂為神之佐使，《靈樞·本神》有“隨神往來者謂之魂”；脾藏意，意系腦，脾胃運化水谷精微，滋養(yǎng)五臟六腑，而五臟六腑之精皆上注于腦。故《靈樞·五癃津液別》有云“五谷之津液和合而為膏者，內滲于骨空，補益腦髓”。肺藏魄，魄系腦，《靈樞·本神》謂“并精而出入者謂之魄”，魄是人體的本能動作和感覺，亦為腦神所統(tǒng)攝。

腦神異常可影響五臟，如引起兒童注意力缺陷多動障礙、失眠、癲狂等[15-16]。魂、神、魄、意、志都是人體生命活動的一部分，都受元神的主宰并互相影響，構成了神活動的全部內容。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學體系中腦與消化系統(tǒng)關系以及攝食異常 現(xiàn)代醫(yī)學研究提示，腦與消化系統(tǒng)存在著廣泛和深刻的相互影響。腦-腸軸(Brain-gut Axis，BGA)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)構成的一個嚴密的神經(jīng)-內分泌網(wǎng)絡[17]。機體經(jīng)由腦-腸軸的雙向環(huán)路進行著復雜的腦-腸互動，并深刻影響著人類的多種活動。其中，攝食行為就是在腦內食欲中樞驅動及控制下，圍繞消化系統(tǒng)完成的復雜生理行為[18]。位于腦內的攝食中樞與消化系統(tǒng)之間形成了復雜的正反向調控機制網(wǎng)絡，而其中的某些環(huán)節(jié)失常，可直接導致人體攝食行為的紊亂。以貪食為例[19]，食欲素-1受體的異常激活是腹側海馬生長素介導貪食行為所必需的，攝食后產生的負反饋機制障礙，可影響飽食中樞的激活，從而加重貪食行為。

2.3 服食辟谷——古代調腦神抑食欲的實踐 辟谷是中國傳統(tǒng)養(yǎng)生術的一種，通過一定時間內少食或不食五谷雜糧實現(xiàn)促進身體健康的目的。通過服食辟谷藥餌來減少攝食的方法稱為服食辟谷?！渡褶r本草經(jīng)》開創(chuàng)了食藥餌辟谷養(yǎng)生的先河，隨后在《千金翼方》《備急千金要方》《太平惠民和劑局方》《普濟方》《儒門事親》《壽世保元》《遵生八箋》《本草綱目》等大量方書中記載了辟谷食餌方，這些方劑及治法為研究攝食相關的腦神調控奠定了重要基礎[20-21]。

2.4 調腦神抑食欲的現(xiàn)代研究 現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，進食是食欲驅使下的行為，其調控關系到中樞、外周神經(jīng)和內分泌等多系統(tǒng)。視覺、味覺、嗅覺、觸覺及心理、生理、疾病等多方面因素，互相影響、互相控制，組成食欲調節(jié)網(wǎng)絡。早在20世紀50年代的下丘腦損毀實驗便已揭示了下丘腦對能量穩(wěn)態(tài)的調節(jié)作用，并提出了位于下丘腦腹內核的飽食中樞和位于下丘腦外側部的攝食中樞2個概念，即經(jīng)典的調節(jié)食欲的中樞。其中外周因素通過相應的激素、神經(jīng)、多肽等傳導通路將信號傳達到下丘腦，再由中樞進行調控攝食，發(fā)揮中樞效應[22]。

基于此理論支持，現(xiàn)代醫(yī)學研制了人工合成的食欲抑制劑，如腎上腺素能藥物(如苯丙胺)、5-羥色胺受體激動劑(如芬氟拉明)、單胺再攝取抑制劑(如西布曲明)、1型大麻素受體抑制劑(利莫那班)等均因存在較嚴重的不良反應，已被臨床限制或停止使用[23-24]。而在中醫(yī)藥領域，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中藥及其提取物中有天然的抑制食欲成分，如利膽退黃中藥傳統(tǒng)中藥材玉米須提取物玉米須多糖(SMPS)、枳椇的干燥成熟種子乙醇提取物水溶液；抑制脂肪酸合酶中藥綠茶、何首烏、銀杏葉丙酮提取物(AEGL)、薏苡仁、丁香乙醇提取物；抗衰老中藥黃精、火麻仁、黨參等；改善胰島素抵抗藥物三七總皂苷、大黃素、氧化苦參堿、決明子提取物、甜菊苷、赤芍、虎杖苷、紅絲線草提取物、姜黃素等[25]。針灸、外治等傳統(tǒng)診療方法也有其相應的功效[26]。

3 脂肪肝從腦論治的思路及初步實踐

脂肪肝的形成與神經(jīng)心理因素異常以及生活模式不健康密切相關。其中，貪食導致的能量攝入過多與懶動相關的能量消耗過低是脂肪肝形成的兩大因素。因此，脂肪肝的治療不僅需要關注肝臟的器質性病變，更要關注患者的食欲調控及生活方式修復問題?；谏鲜稣J識，我們團隊認為，脂肪肝的治療不應局限于五臟系統(tǒng)，更應該重視中醫(yī)神的調控。神為本，肝脾為標，痰熱瘀血為末，通過調神，達到抑食欲、促運動的目標。通過抑食欲、促運動，達到減輕脾胃運化負荷，提升脾胃運化功能，調復肝脾功能，減少痰熱瘀血內生，最終實現(xiàn)脂肪肝治愈的目的。根據(jù)生活史調查，依據(jù)脂肪肝臨床表現(xiàn)，大致分為4個證型，即胃火熾盛，元神失制；脾腎虧虛，元神失養(yǎng)；肝郁化火，元神失攝；氣虛胃熱，元神虛躁。治療上以元神為綱，根據(jù)臟腑失調特征及內生病理產物之不同，以基本方進行加減。

3.1 胃火熾盛，元神失制 癥見嗜好進食，經(jīng)年不變，每餐必撐，體質壯實，噯腐吞酸，舌質紅苔黃，脈滑且實。多食則損傷脾胃；脾胃受損，運化失健，聚生痰濕，停聚于內，郁而化火，火性上炎，肝絡失養(yǎng)；肝失疏泄，氣血運行不暢，脂濁內生。正如《素問·痹論》云：“飲食自倍，腸胃乃傷?！敝委熞郧逦赴采駷橹鳎嘤们逦干⒓由?、知母、梔子、生牡蠣、石斛等藥，配合飲食結構及進食方式調整教育。

3.2 脾腎虧虛，元神失養(yǎng) 形肥懶動，食欲如常而肢體倦怠，厭惡運動，常兼見脾腎不足證，癥見脘腹痞滿，肢倦體乏，便溏不爽，舌體胖大，苔白膩。常為素體稟賦欠佳，腎中精氣虧損，陰陽失衡，氣化功能失調，命門火衰，不可溫煦脾陽以助脾運化，體內水液運化失調，聚而為飲，飲停于內，聚而生痰；或勞倦太過，脾陽受折，寒濕生于內，聚而生痰，困厄中焦，壅塞肝膽，疏泄失常，氣滯血瘀，痰濕瘀互結，滯于肝絡。過逸也可致此疾，王孟英提出“過逸則脾滯”，滯則少健運，脾失健運則水濕停聚生痰。治療上多以健脾補腎、化痰醒神為主，常用六君子合黃精、黃芪、石菖蒲、遠志、佩蘭、炙麻黃等藥，配合運動指導及運動作業(yè)布置。

3.3 肝郁化火，元神失攝 情志欠穩(wěn)定，或焦慮或抑郁，貪食則心情愉悅，常見失眠欠佳，兩脅悶痛或脹痛，舌紅苔薄或白膩，脈弦滑。長期情緒不暢致臟腑失和，肝氣不舒，血行不暢，氣滯血瘀，致元神失攝，日久積滯，橫犯脾胃，攝食異常，運化失健，聚生痰濕，痰濕瘀熱互結。治療上以調肝解郁、安神暢志為主，用逍遙散合百合、郁金、菖蒲、貫葉金絲桃等藥，配合心理輔導及必要時的精神藥物輔助。

3.4 氣虛胃熱，元神虛躁 輕斷食或生酮飲食是脂肪肝日常飲食控制的重要方式，調整飲食期間，患者容易出現(xiàn)早期階段的周身乏力、胃中灼熱，精神焦躁，大便不暢等癥狀，此為斷食后短期氣血虧虛導致的元神虛躁。治療以補益氣血、清胃安神為法，用八珍湯加黃芪、黃精、玉米須、梔子、柏子仁、炒棗仁、百合等藥，配合血糖、血壓及心率監(jiān)控，同時布置移神易志的作業(yè)治療。

4 討論

破解脂肪肝治療困局，需要更加關注脂肪肝的上游病因控制。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)治療應答不佳的問題，是肝病治療層面的難題，更是慢性疾病治療思路的問題?！爸尾”厍笥诒尽笔侵嗅t(yī)治療最重要的思路，只有控制了疾病的本原，才能有效控制疾病的臨床表現(xiàn)。所謂難治性疾病，通常都是難以控制疾病的根本病因。糖尿病、高血壓、高脂血癥、脂肪肝等代謝性疾病，常規(guī)治療方法臨床效果差，治療花費高，已經(jīng)成為當今社會最為沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟負擔。調整治療思路，圍繞疾病的上游病因進行治療是未來提升療效的重要思路。從腦論治脂肪肝要重點關注攝食中樞。過量進食與低體能消耗是惡劣環(huán)境下獲得生存優(yōu)勢的重要機制，但也是當今社會發(fā)生代謝綜合征的關鍵性內在因素。攝食中樞調控具有相對明確的調控機制，對于脂肪肝的形成具有主導作用，屬于本病發(fā)生的上游因素。因此無論從治療可行性還是疾病本身發(fā)病機制看均應作為脂肪肝干預的重要靶點。

中醫(yī)藥是個偉大的寶庫，挖掘方向和挖掘方式是能否獲取寶貴財富的關鍵。守正創(chuàng)新無疑是中醫(yī)藥現(xiàn)代發(fā)展的正確道路，然而守正不是死板繼承，創(chuàng)新必須服務于現(xiàn)實需求。從高價值臨床需求出發(fā)，充分使用現(xiàn)代科學方法對傳統(tǒng)方法或藥物進行探索驗證，是獲得穩(wěn)定臨床療效和挖掘中醫(yī)寶貴財富的重要方式。脂肪肝從腦論治理論仍然處于非常初期的探索階段，多學科協(xié)作將是推進該理論成熟的重要方式。脂肪肝從腦論治是對目前脂肪肝論治體系的重要補充，由于食欲中樞的生理運行機制、功能失調檢查、中醫(yī)藥調控機制等多個方面尚有大量工作需要完成，多學科協(xié)作將是推動這一理論豐富、發(fā)展與成熟的關鍵方式。

加強中醫(yī)藥治療脂肪肝領域的理論內涵研究與多學科基礎研究儲備，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論應對難治性疾病的特有優(yōu)勢，既是保障中華民族健康的需要，也是中醫(yī)藥事業(yè)未來發(fā)展的必然方向[27]。腦肝同治理論或許是未來破解脂肪肝治療困局的關鍵思路，但其研究尚且不夠深入，需要多學科協(xié)作，以守正創(chuàng)新的精神，從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中挖掘新的寶藏。