基于腦-腸軸學(xué)說(shuō)探討以脾論治阿爾茨海默病

屈 堯 胡鏡清 吳 珊 王傳池 戎 菲

(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，咸陽(yáng)，712046； 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京，100700)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)是指發(fā)生于老年前期和老年的中樞神經(jīng)退行性病變，也是最常見(jiàn)的一種癡呆類型，占老年期癡呆的50%～70%[1]。目前由于AD的發(fā)病機(jī)制不明確，發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，在治療上沒(méi)有有效的治療和延緩方法。近年來(lái)，隨著腦-腸軸研究的深入，更多的學(xué)者把對(duì)AD的研究轉(zhuǎn)移到腦-腸軸方向[2]。

中醫(yī)認(rèn)為，從整體觀出發(fā)，人體是一個(gè)以五臟為中心的有機(jī)整體，脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，是人體各項(xiàng)生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，能直接影響各臟腑功能的正常發(fā)揮。五臟對(duì)應(yīng)五志，“脾藏意，主思”是指脾化生營(yíng)氣，以“營(yíng)”養(yǎng)“意”，“意”則是指思維敏捷、注意力集中、記憶力強(qiáng)等，“主思”則是脾主氣機(jī)之條達(dá)，情志之順暢。《濟(jì)生方·健忘論治》：“脾主意與思，心亦主思，思慮過(guò)度，意舍不精，使人健忘?！逼闅庋?，神賴氣血的奉養(yǎng)而精明，氣血虧虛則不能滋養(yǎng)神明。以脾論治AD，能夠有效緩解智力衰退的過(guò)程?，F(xiàn)基于腦-腸軸學(xué)說(shuō)對(duì)AD進(jìn)行論述，以期為中醫(yī)治療AD提供理論依據(jù)。

1 腦-腸軸

腦-腸軸(Gut-brain Axis，GBA)是大腦與腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的雙向應(yīng)答系統(tǒng)，作用于腸道微生物與大腦之間的交流[3]。研究表明，腸道微生物在大腦的發(fā)育中發(fā)揮重要作用，可以通過(guò)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑影響GBA的調(diào)節(jié)[4]。早在19世紀(jì)80年代，William James和Carl Lange首先發(fā)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間存在雙向溝通途徑[5-6]。后續(xù)這一概念迅速擴(kuò)大，并建立腦-腸軸學(xué)說(shuō)。目前，介導(dǎo)GBA的作用機(jī)制尚不完全清楚，主要與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)有密切關(guān)系，其基本化學(xué)信使可能是神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、激素、生長(zhǎng)因子等，如腸道微生物產(chǎn)生的氨基酸(即γ-氨基丁酸、色氨酸)和單胺(即5-羥色胺、組胺、多巴胺)[7-10]，在大腦中作為神經(jīng)遞質(zhì)或者神經(jīng)遞質(zhì)前體發(fā)揮重要作用，產(chǎn)生白細(xì)胞介素激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA軸)，從而釋放皮質(zhì)醇[11]。當(dāng)人們面臨壓力時(shí)，大腦可能通過(guò)HPA軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌，從而改變腸道微生物的組成，并影響免疫細(xì)胞的活動(dòng)。有研究表明，腸道微生物和益生菌劑可以改變循環(huán)細(xì)胞因子的水平，并對(duì)大腦功能產(chǎn)生顯著影響[12-13]。此外，迷走神經(jīng)的傳入分支和全身色氨酸的調(diào)節(jié)都與從腸道向大腦傳遞信號(hào)密切相關(guān)[14-15]。

2 腦-腸肽

腦-腸肽是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)或肽類激素，具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收等作用[16]。有研究認(rèn)為腦-腸肽的正常分泌與脾正常功能的發(fā)揮有密切關(guān)系[17]。脾主運(yùn)化，升清降濁是臟腑正常生理活動(dòng)的前提，腦-腸肽的分泌需要后天之本脾的濡養(yǎng)，所以腦-腸肽的正常分泌與脾升清降濁的功能密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的腦-腸肽有十幾種，從腦和胃腸道被分離出來(lái)的主要有胃動(dòng)素(Motilin，MTL)、瘦素(Leptin，LP)、膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促胃液素(Gastrin，GAS)、P物質(zhì)(Substance P，SP)等，通常產(chǎn)生于胃腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作為神經(jīng)遞質(zhì)與胃腸道感覺(jué)神經(jīng)末梢或平滑肌細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合，或者作為激素調(diào)節(jié)外周器官[18]。幾種常見(jiàn)的腦-腸肽見(jiàn)表1。

3 慢性炎癥和腸道菌群失衡

關(guān)于AD的病理特征，目前研究較為有影響的假說(shuō)是“β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)瀑布假說(shuō)”，即神經(jīng)元胞外Aβ沉積以及神經(jīng)元胞內(nèi)過(guò)磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles，NFTs)。Aβ沉積會(huì)引起神經(jīng)元突觸功能障礙，tau蛋白過(guò)磷酸化會(huì)繼發(fā)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)AD患者炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)水平異常升高，同時(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞參與分泌炎癥介質(zhì)，促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展[19-20]。此外，對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Aβ，導(dǎo)致幾種炎癥介質(zhì)的激活[21]。腸道微生物群在調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫功能方面的特定作用已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了其在胃腸道中的作用，如AD相關(guān)的神經(jīng)變性過(guò)程[22]。腸道微生物群由數(shù)以萬(wàn)計(jì)的細(xì)菌和真菌組成，它們共同維持宿主的健康[23]。它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中分泌Aβ，導(dǎo)致Aβ沉積并增加AD的風(fēng)險(xiǎn)[24]。促炎性腸道微生物區(qū)系統(tǒng)失調(diào)可觸發(fā)炎癥誘導(dǎo)的Aβ的形成和聚集，已知產(chǎn)生功能性細(xì)胞外淀粉樣纖維的細(xì)菌菌株有大腸桿菌、腸沙門菌、傷寒沙門菌、枯草芽孢桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌[25]。例如，大腸桿菌內(nèi)毒素被證明在體外誘導(dǎo)Aβ纖維的形成，這意味著它們參與了AD的發(fā)病機(jī)制。所以，腸道微生物群與神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)，保持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)，是控制慢性炎癥的有效途徑，從而減緩認(rèn)知功能的減退。

4 從脾論治

AD患者由于年老體衰，臟腑功能減弱，尤其以脾腎功能減弱為主。腎為先天之本，腎主骨生髓，腎氣的充沛才能保證思維的敏捷和較強(qiáng)的記憶力。脾為后天之本，運(yùn)化水谷精微以滋養(yǎng)先天，當(dāng)脾運(yùn)化功能正常發(fā)揮，不斷充養(yǎng)腎精，才能延緩腎精的匱乏和智力的減退。有研究認(rèn)為，老年人喜靜惡動(dòng)，或喜食肥甘厚膩之品，或過(guò)度憂慮等直接間接地?fù)p傷脾胃，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，氣血生化不足[26]。加之痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物瘀滯體內(nèi)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，臟腑功能失常，腦組織發(fā)生病理變化，遷延難愈。AD患者常表現(xiàn)為形體肥胖、四肢倦怠、面色萎黃、神情呆滯、納呆便溏，舌體胖大有齒痕，脈緩等一系列脾虛之癥狀。隨著病情的進(jìn)展，當(dāng)患者進(jìn)入中、重度癡呆階段，記憶障礙持續(xù)加重，會(huì)有較明顯的異常精神行為癥狀，如情緒淡漠、哭笑無(wú)常等。病至后期，脾虛不能復(fù)，則生命乃絕。雖然癡呆的病因病機(jī)復(fù)雜，但卻離不開(kāi)脾虛的基本病因。

表1 幾種常見(jiàn)腦-腸肽

4.1 補(bǔ)益心脾以祛瘀 腦為元神之府，主人體精神意識(shí)活動(dòng)，與精神活動(dòng)密切相關(guān)，清代汪昂《本草備藥》：“人之記性，皆在腦中?！睔庋蔷褚庾R(shí)活動(dòng)的主要物質(zhì)，氣血充沛，則神志清、精神可。若氣血不足，運(yùn)行不暢，則脈管不利，瘀阻腦竅，腦絡(luò)失和，就會(huì)出現(xiàn)神識(shí)不清、神情癡呆、頭暈?zāi)垦５劝Y狀。心主神志，脾胃為氣血生化之源，補(bǔ)益心脾，則氣血充沛，心神安寧。魏孟玲[27]、盧一穎和周靚[28]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益心脾可延緩AD患者的智力衰退。臨床上引起血瘀腦竅的病因有很多，如人至老年，“形氣雖衰，心亦自壯”，可見(jiàn)氣虛、氣郁皆可致瘀。在治療過(guò)程中切記蠻補(bǔ)，盲目進(jìn)補(bǔ)反而會(huì)導(dǎo)致氣血壅滯，加重病情。補(bǔ)益心脾通過(guò)調(diào)理心脾，使氣機(jī)通暢，有利于祛除瘀血，使之不再擾亂神志，使轉(zhuǎn)化水谷精微功能正常發(fā)揮，氣血生成充足，而保持神志充沛。最重要的就是補(bǔ)益心脾之法能夠通過(guò)其“氣機(jī)樞紐”作用，使其他臟腑氣機(jī)正常，從而達(dá)到治療癡呆神志的作用。

4.2 疏肝健脾以化痰 中醫(yī)認(rèn)為“脾為生痰之源”，脾運(yùn)化水液失司，則痰由所生。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，協(xié)助脾胃運(yùn)化及氣機(jī)之升降。《辨證錄·呆病門》：“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣，法宜開(kāi)郁逐痰，健胃通氣，則心地光明，呆景盡散?！币蚨螝馐栊雇〞晨纱龠M(jìn)脾主運(yùn)化水液輸布代謝，豁痰開(kāi)竅，使氣機(jī)調(diào)達(dá)，化生精血以濡養(yǎng)腦竅。張心愿等[29]選用四逆散與滌痰湯加減(柴胡12 g、白芍12 g、炙甘草12 g、姜南星15 g、半夏15 g、枳實(shí)12 g、茯苓12 g、陳皮9 g、石菖蒲6 g、人參6 g、竹茹15 g)用于治療肝氣郁滯、痰阻心神證型AD。同時(shí)肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)對(duì)情志意識(shí)活動(dòng)也起著重要的作用，老年人易肝血虛，肝主升發(fā)而無(wú)力，易郁滯，則易生痰壅滯心胸，則神靈不明。謝寧和徐麗[30]認(rèn)為脾以木為用，肝以土化源，老年脾虛則肝無(wú)從化源而為病，木失條達(dá)，又乘脾土而致郁疾。肝脾相互為用，故疏肝當(dāng)先健脾。以健脾疏肝為要，化痰為佐，攻補(bǔ)兼施。

4.3 脾腎同補(bǔ)以補(bǔ)虛 土生養(yǎng)萬(wàn)物，養(yǎng)育形骸。《靈樞·經(jīng)脈》：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！逼⒛I先后天相互滋養(yǎng)，共同促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。在脾主運(yùn)化水谷精微之時(shí)需要腎陽(yáng)的溫煦作用，而腎的精氣又需要脾運(yùn)化的水谷精微來(lái)補(bǔ)充，才可生生不息。脾主運(yùn)化水液代謝有賴于腎陽(yáng)的蒸騰氣化，而腎主水司二便又賴以脾的協(xié)助。腎精不足，則髓?？仗摚瑲庋澨搫t腦脈失養(yǎng)，在臨床上?？梢?jiàn)癡呆患者表情呆滯，沉默寡言，記憶力減退，伴腰膝酸軟，食少納呆等癥狀。劉璐[31]用健脾補(bǔ)腎益智方治療脾腎陽(yáng)虛型AD，在改善癡呆患者智能減退、四肢不溫、腰膝酸軟、氣短懶言、食少納呆及大便溏薄等方面優(yōu)于口服鹽酸多奈哌齊片。張珊珊等[32]根據(jù)癡呆的病機(jī)特點(diǎn)，以五子衍宗丸合洗心湯從脾腎論治AD，在臨床實(shí)踐中取得了良好的效果。AD患者年老體虛，臟腑功能衰退，脾腎又為先后天之本，脾腎同補(bǔ)，以治其本，則能夠有效緩解認(rèn)知功能的減退。

5 討論

慢性炎癥和腸道菌群失衡可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，因此保持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)，是控制慢性炎癥、延緩癡呆的有效途徑。腦-腸軸的建立與腦-腸肽的發(fā)現(xiàn)，為治療AD提供了新的思路與途徑。研究表明，加強(qiáng)對(duì)脾的保護(hù)對(duì)防治AD有重要意義[33]。從脾論治AD，是從癡呆的病機(jī)特點(diǎn)及脾的生理特性出發(fā)，探討生理病理關(guān)系，為中醫(yī)以脾論治AD提供科學(xué)依據(jù)。

中醫(yī)對(duì)“腦-腸軸”的認(rèn)識(shí)還處于初級(jí)階段，但中醫(yī)臟腑理論研究已頗為成熟。中醫(yī)整體觀念內(nèi)涵豐富，意義深?yuàn)W，可歸納為上下整體觀、內(nèi)外整體觀、前后整體觀，每一類整體觀都有很高的理論意義和臨床價(jià)值。在辨證過(guò)程中，遵循腦病問(wèn)腸，腸病詢腦，在防治過(guò)程中，針對(duì)腸腦主次，實(shí)施腸腦同治。目前我們對(duì)臟腑之間的關(guān)系認(rèn)識(shí)還停留于“肺與大腸、心與小腸”等理論，與他臟的關(guān)系還缺乏深層次的挖掘與整理。