冠心寧方聯(lián)合常規(guī)西藥對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者左心功能的影響

楊科朋 張喜召 王新昌 周東海 王偉杰 張芹

[摘要] 目的 探討冠心寧方聯(lián)用常規(guī)西藥對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者左心功能的影響，評價(jià)其用于SLE合并心血管損害中的臨床療效及安全性。方法 選取浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2019年1月至2020年6月的SLE合并心血管損害的患者56例，隨機(jī)分為兩組，對照組、治療組各28例，對照組給予潑尼松片及硫酸羥氯喹片治療，治療組在對照組治療措施基礎(chǔ)上加用冠心寧方煎劑，經(jīng)6周治療，對比兩組治療效果、心功能指標(biāo)及癥狀體征改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 經(jīng)治療，治療組總有效率為89.28%（25/28），明顯高于對照組總有效率71.43%（20/28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且兩組均未發(fā)生與藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng);兩組各項(xiàng)心功能指標(biāo)水平、心臟癥狀體征、SLEDAI評分較給藥前均有所改善，且治療組改善效果更加顯著（P<0.05）。結(jié)論 冠心寧方聯(lián)用常規(guī)西藥可改善SLE合并心血管損害患者的癥狀及體征，改善左心功能，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 冠心寧;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;心血管;左心功能

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）04-0112-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Guanxinning prescription combined with conventional western medicine on left ventricular function in patients with SLE， and to evaluate its clinical efficacy and safety in SLE with cardiovascular damage. Methods A total of 56 SLE patients with cardiovascular damage were selected from the Department of Rheumatology and Immunology of the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University from January 2019 to June 2020 and randomly divided into two groups， with 28 patients in the control group and 28 patients in the treatment group. The control group was treated with prednisone tablets and hydroxychloroquine sulfate tablets， and the treatment group was treated with Guanxinning Decoction on the basis of the treatment measures of the control group. After 6 weeks of treatment， the therapeutic effect， improvement of cardiac function indexes， symptoms and signs， and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the total effective rate of the treatment group was 89.28%（25/28）， which was significantly higher than 71.43%（20/28）of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. No adverse reactions related to drug therapy were observed in the two groups. The levels of cardiac function indexes， cardiac symptoms and signs， and the SLEDAI score in both groups were improved compared with those before administration， and the improvement effect in the treatment group was more significant（P<0.05）. Conclusion Guanxinning prescription combined with conventional western medicine can improve the symptoms and signs of SLE patients with cardiovascular damage， improve left ventricular function， and has certain clinical application value.

[Key words] Guanxinning prescription; Systemic lupus erythematosus; Cardiovascular; Left ventricular function

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜、全身多臟器受累的自身免疫性疾病，常累及包括冠狀動脈、心包、心肌、心內(nèi)膜在內(nèi)的心血管系統(tǒng)。近年來，SLE心血管損害逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者心血管疾病發(fā)病率較普通人群增加50倍[1]。隨著診療水平的提升，SLE本身及感染引起的死亡率較30年前有所下降，但心血管疾病相關(guān)的死亡率并無明顯改善[2-5]。我國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“虛、毒、瘀”為SLE的基本病機(jī)，治療上本團(tuán)隊(duì)運(yùn)用解毒祛瘀滋陰方在臨床上取得顯著的臨床療效。冠心寧片具有活血養(yǎng)心通脈功效，能降低血清炎癥指標(biāo)、減少冠脈損傷的作用。因此，針對SLE心肌損傷，研究以冠心寧片組方為基本方，聯(lián)合解毒祛瘀滋陰方，擬定了冠心寧方，初步觀察其對SLE并發(fā)心血管損害患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年6月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的SLE合并心血管損害患者56例，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各28例，對照組按SLE常規(guī)西藥方案，治療組在此基礎(chǔ)上加用冠心寧方。其中對照組男1例，女27例;年齡29～60歲，平均（34.50±8.60）歲，病程1～25年，平均（8.73±2.27）年;治療組男0例，女28例;年齡28～60歲，平均（35.50±8.60）歲，病程1～26年，平均（9.73±3.17）年。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合提出的2019年SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6];②通過常規(guī)心電圖、磁共振、超聲心動圖、胸部平片等相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)有心包積液、心肌纖維化、心臟瓣膜病變、ST-T段改變表現(xiàn)者;③年齡18～60周歲者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行（審批號：2020-KL-017-01），患者對本研究知情且同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①女性在妊娠期或哺乳期，或意向妊娠的婦女;②合并其他結(jié)締組織病、風(fēng)濕性疾病者;③合并有其他各系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;④目前有外傷、傳染病、感染者;⑤精神病患者或法律上的殘疾者;⑥已知對本藥組成成分過敏者;⑦研究者判斷不宜參加試驗(yàn)者;⑧近1個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)? ①無任何檢測記錄者;②誤診者;③使用某種禁用的藥物，以致無法評價(jià)療效者。

1.1.4 中止標(biāo)準(zhǔn)? ①不能有效保證受試者安全;②未按照規(guī)定時(shí)限報(bào)告嚴(yán)重不良事件;③出現(xiàn)過敏反應(yīng)等藥物不良反應(yīng);④研究過程中弄虛作假;⑤其他違反臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。

1.2 方法

兩組患者在研究期間維持原有一般常規(guī)西藥等基礎(chǔ)治療方案。

1.2.1 對照組? 醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg/片，100 片/瓶）≤1 mg/（kg·d），最大劑量40 mg/d，早餐后頓服;口服硫酸羥氯喹片≤0.2 g bid（上海上藥中西制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g/片）。

1.2.2 治療組? 在對照組治療措施基礎(chǔ)上加用冠心寧方煎劑，主要成分為丹參30 g，川芎15 g，青蒿12 g，生地15 g，牡丹皮10 g，蛇舌草30 g（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院制劑室提供），200 ml/次，2次/d，2周為1個(gè)療程，連服3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 心臟功能測定? 常規(guī)檢查心電圖，然后采用GE-VIVID7超聲診斷儀。測量心功能各參數(shù)指標(biāo)：左心房內(nèi)徑（end diastolic diameter of left atrium， LADd）、左心室舒張末期內(nèi)徑（end diastolic diameter of left ventricle， LVDd）、射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， EF%）。各參考指標(biāo)由不同操作者連續(xù)測量2次，取平均值。

1.3.2 心臟相關(guān)癥狀、體征評分標(biāo)準(zhǔn)? 由專業(yè)人員依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的標(biāo)準(zhǔn)[7]，依據(jù)評分表由風(fēng)濕免疫科醫(yī)師和心血管內(nèi)科醫(yī)師共同判定。

1.3.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度（SLEDAI）評分[8]? ? ? 采用SLEDAI評分法評估SLE疾病活動度。

1.3.4 療效評定[7]? 顯效：治療后心功能等級較治療前改善2級或者能夠達(dá)到I級;有效：心功能改善1級但是未能達(dá)到心功能I級標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀、體征以及各項(xiàng)檢查結(jié)果有所改善;無效：心功能未見有改善或者病情惡化。

1.3.5不良反應(yīng)觀察? 研究中觀察的不良反應(yīng)主要包括胃腸道癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮膚反應(yīng)、血液學(xué)反應(yīng)及其他癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，當(dāng)臨床患者的資料呈現(xiàn)明顯的偏態(tài)分布時(shí)，分別以中位數(shù)、四分位間距來描述計(jì)量資料的集中趨勢以及離散趨勢。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，對于連續(xù)變量比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能比較

治療前，兩組各項(xiàng)心功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組各項(xiàng)心功能指標(biāo)水平較給藥前有所改善，且治療組改善效果更加顯著（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者心臟相關(guān)癥狀、體征積分比較

治療前，兩組間心悸、胸悶、呼吸困難等量化評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組以上各指標(biāo)較給藥前有所改善，且治療組改善效果更加顯著（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者SLEDAI評分比較

對照組治療前SLEDAI評分為（12.56±2.63）分，治療后為（8.65±2.72）分;治療組治療前SLEDAI評分為（12.48±2.28）分，治療后為（6.77±1.42）分。治療前兩組間SLEDAI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對照組SLEDAI評分較給藥前均有減低趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組SLEDAI評分顯著減低（P<0.05）。

2.4 兩組臨床療效觀察比較

對照組總有效率為71.43%，治療組總有效率為89.28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生事件

研究期間，兩組均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件。

3 討論

中醫(yī)學(xué)將 SLE 歸屬于“陰陽毒”“紅蝴蝶瘡”“痹病”等范疇，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜。研究者所在團(tuán)隊(duì)多年前即已開始中西醫(yī)結(jié)合防治SLE的臨床與基礎(chǔ)研究，認(rèn)為該病的病機(jī)以肝腎陰虛為本，毒、熱、瘀標(biāo)，治療當(dāng)予解毒祛瘀滋陰[9]。前期研究發(fā)現(xiàn)[10]，解毒祛瘀滋陰法聯(lián)合西藥常規(guī)治療，可降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡的活動性，改善患者臨床癥狀及體征，且安全性高;臨床及實(shí)驗(yàn)研究顯示使用解毒祛瘀滋陰法可以顯著改善SLE患者血流動力學(xué)指標(biāo)、改善活動期炎癥指標(biāo)、提高患者生存質(zhì)量、與激素聯(lián)用發(fā)揮增效減毒的作用[9-12]。青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草是解毒祛瘀滋陰法中常用的代表性藥物，四藥合用可滋養(yǎng)腎陰，清熱解毒，活血化瘀。心為火臟，主血脈，熱入營血，與毒邪相附，易傷及心脈，火熱內(nèi)灼，傷及心陰，易生瘀血，同時(shí)激素的使用又會導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)而生瘀，血瘀氣滯，心脈阻滯，則可表現(xiàn)為胸悶、心悸、胸痛等心系癥狀，因此瘀血、熱毒、陰虛是SLE和心系疾病的共有病機(jī)。我們認(rèn)為在清熱解毒、祛瘀滋陰的SLE治法基礎(chǔ)上，加重活血祛瘀藥的使用，是治療SLE心血管損害的重要方法。

冠心寧方為中藥五類新藥，由丹參和川芎組成的復(fù)方制劑，具有涼血化瘀、通脈養(yǎng)心之功效，契合 SLE 和心系疾病的共有病機(jī)，臨床研究報(bào)道其能降低血清炎癥指標(biāo)、減少冠脈損傷[13-15]，故選用作SLE合并心系疾病的治療底方。其組分丹參和川芎均是常用的活血藥。兩藥合用，共奏活血化瘀、通脈養(yǎng)心之功效?，F(xiàn)代研究證實(shí)丹參的主要成份主要包括以丹參酚酸為代表的水溶性酴酸類化合物和以丹參為代表的醇溶性菲醌類化合物[16-17]，可保護(hù)血管，抑制血管平滑肌細(xì)胞的合成，阻止細(xì)胞增殖，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞，拮抗鈣離子內(nèi)流動，減少脂蛋白酶的氧化，具有抗急性缺氧、抗心律失常的作用。川芎其有效成份主要是川芎嗪，能擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，具有改善微循環(huán)、降低血壓、調(diào)節(jié)心血管功能以及抗凝血等作用，具有抗心肌缺血、抑制血小板體內(nèi)外聚集的作用、對冠脈 內(nèi)皮血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[18-19]。青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草是本團(tuán)隊(duì)治療 SLE 之解毒祛瘀滋陰方的代表藥味，與激素聯(lián)用治療 SLE 有顯著的增效解毒作用，且已經(jīng)從分子免疫、代謝組學(xué)和微生態(tài)等不同角度研究報(bào)道了其作用機(jī)制[20-22]。解毒祛瘀滋陰方通過調(diào)整輔助性T17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡及調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用，使DNA甲基化，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞激活，從而達(dá)到改善SLE的預(yù)后、防止其腎臟損害的目的;其次，解毒祛瘀滋陰方可顯著調(diào)整二十碳五烯酸、氨基酸生物標(biāo)志物甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸水平，從而調(diào)整機(jī)體代謝水平;此外，解毒祛瘀滋陰方可以通過減少致病菌豐度，并增加有益菌豐度，進(jìn)而改善人體腸道菌群平衡。

本研究結(jié)果初步顯示由冠心寧片之組分丹參、川芎和青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草組成的冠心寧方與常規(guī)西藥治療方案聯(lián)用可以改善SLE合并心臟損害患者的LADd、LVDd、EF等左心功能代表指標(biāo)，緩解心悸、心慌、呼吸困難等癥狀，同時(shí)對SLE疾病活動度有一定的改善作用，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。與此同時(shí)，本研究也存在納入病例數(shù)少、研究周期有限、未設(shè)盲等需要在將來研究中改進(jìn)之處。

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（收稿日期：2021-03-10）