基于社區(qū)老年人群比較代謝相關脂肪性肝病與非酒精性脂肪性肝病的人群差異

張 爽，劉曉慧，王 罡，張 麗，朱云杰，吳 劍，柳雅立，張 晶

1 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 脂肪性肝病診療中心，北京 100069；2 北京京煤集團總醫(yī)院門礦醫(yī)院 全科醫(yī)學科，北京 102399；3 首都體育學院 運動科學與健康學院，北京 100191

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)是2020年提出來的新概念，用以代替舊的“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”。MAFLD強調胰島素抵抗和代謝異常是疾病發(fā)生的主要機制，突出了臨床上通常所指的“脂肪肝”的基本特征[1]。該命名已經(jīng)得到了國際學術界的廣泛認可。

MAFLD和NAFLD的概念既相互重疊，又各有特點。由于MAFLD概念提出的時間較短，因此其流行率、疾病譜等基本數(shù)據(jù)尚需要重新調查，與NAFLD之間的關系也需要明確。該概念提出后第1篇利用美國第3次全國營養(yǎng)調出數(shù)據(jù)庫進行的分析表明[2]，13 083例超聲檢查確診的人群中有4347例(33.23%)被診斷為NAFLD，其中符合MAFLD診斷標準的為3553例(81.7%)，不符合MAFLD診斷的患者有794例(18.3%)。由此可見，盡管MAFLD的概念代替了NAFLD，但是覆蓋的人群卻有一定的差異。本研究擬通過橫斷面調查，描述北京某社區(qū)老年人MAFLD的特征，比較該人群MAFLD與NAFLD的異同，為今后更好地應用MAFLD的概念提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面調查研究。調查對象為2020年11月—2021年1月北京市某社區(qū)參加免費老年體檢的人群。入選標準：年齡≥65歲，性別不限。排除標準：(1)缺乏必要的人口學指標、身體測量指標、檢驗學指標；(2)缺乏必要的既往史及用藥史；(3)惡性腫瘤等可能影響機體營養(yǎng)狀態(tài)的嚴重疾??；(4)拒絕簽署知情同意書；(5)矽肺：該社區(qū)居民主要為某煤礦集團職工及家屬，因此有較多的矽肺患者，在本研究中均已除外。

MAFLD診斷標準[3]：在存在肝細胞脂肪變性的影像學(B型超聲)證據(jù)基礎上，同時合并以下3項條件之一：BMI≥23 kg/m2、2型糖尿病、代謝功能障礙。代謝功能障礙為至少存在下列代謝異常風險因素中的兩項：(1)腰圍>90 cm(男)或80 cm(女)；(2)血壓≥130/85 mmHg或特定藥物治療中；(3)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，或特定藥物治療中；(4)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L(男)，<1.3 mmol/L(女)；(5)糖尿病前期；(6)穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)≥2.5；(7)超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)>2 mg/L。NAFLD診斷標準：無過量飲酒史[過去12個月每周飲用乙醇(酒精)男性<210 g，女性<140 g]，未應用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素等藥物，并排除基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、乏β脂蛋白血癥、先天性脂質萎縮癥、乳糜瀉等可以導致脂肪肝的特定疾病。

1.2 一般資料采集 收集所有患者年齡、性別、既往病史、腹部B超等臨床資料，安排專人測量其身高、體質量、腰圍、臀圍，并計算BMI和腰臀比。

1.3 實驗室檢查 所有患者留取當天血液標本，送檢血常規(guī)、血生化等臨床指標。采用法國HORIBA ABX SAS血液分析儀PENTRA 60檢測PLT；采用日本HITACHI 7020全自動生化分析儀進行肝、腎功能相關指標[ALT、AST、TBil、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)]及空腹血糖(FBG)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)的檢測；采用日本TOSOH全自動糖化血紅蛋白分析儀HLC-723G8檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用美國貝克曼庫爾特全自動生化分析儀AU5821檢測hs-CRP；采用德國羅氏全自動化學發(fā)光免疫分析儀E602檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)。HOMA -IR=FPG(mmol/L)FINS(μU/mL)/22.5。

1.4 肝纖維化評估 肝彈性檢測使用FibroScan 502(Echosens，法國)，測量肝脂肪控制衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)和肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)。LSM<8 kPa為排除進展期肝纖維化(F3)；8 kPa≤LSM<11 kPa為不能排除F3；11≤LSM<15診斷F3；LSM≥15診斷F4[4]。采用FIB-4和NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)評估肝纖維化[5]。

2 結果

2.1 MAFLD和NAFLD的診斷符合率比較 共納入超聲診斷的脂肪肝652例，排除29例腫瘤或矽肺患者，最終入組624例。其中超聲診斷脂肪肝389例。2例患者不符合MAFLD診斷標準，故MAFLD為387例。大量飲酒史19例，表面抗原陽性2例，故NAFLD 368例(94.6%)。同時符合MAFLD和NAFLD診斷的患者366例，分別占MAFLD和NAFLD患者的94.6%和99.5%(圖1)。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 MAFLD臨床特征 MAFLD患者與非脂肪肝患者相比，患者年齡、男性比例、HDL-C較低，BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、ALT、AST、TG、FBG、HbA1c、HOMA-IR、hs-CRP、CAP和LSM更高(P值均<0.05)(表1)。

表1 MAFLD和非脂肪肝的臨床特征比較

2.3 MAFLD合并癥情況 MAFLD患者合并代謝相關疾病，例如肥胖、高血脂、高血壓等的比例顯著高于無脂肪肝患者(P值均<0.05)，但是在糖尿病、冠心病、腦卒中和腎功能不全方面無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05)(表2)。

表2 MAFLD患者合并代謝相關疾病情況

2.4 MAFLD在肥胖和非肥胖人群中的差異 在MAFLD患者中，瘦人脂肪肝(BMI<23 kg/m2)、非瘦人非肥胖脂肪肝(23 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)、肥胖脂肪肝(BMI≥25 kg/m2)分別為43例(11.1%)、76例(19.6%)和268例(69.3%)例；在男性中分別為15例(11.1%)、29例(21.5%)和91例(67.4%)；在女性中分別為28例(11.1%)、47例(18.7%)和177例(70.2%)。按照腰圍劃分，在MAFLD患者中，324例(83.7%)有中心性肥胖；在無脂肪肝患者中，145例(61.7%)有中心性肥胖(P<0.001)。按照BMI劃分，在MAFLD患者中，119例(30.7%)為非肥胖MAFLD(BMI<25 kg/m2)，268例(69.3%)為肥胖MAFLD(BMI≥25 kg/m2)。與肥胖MAFLD患者相比，非肥胖MAFLD患者年齡、BMI、腰圍、臀圍、HOMA-IR、CAP、LSM、NFS更低(P值均<0.05)(表3)。

表3 肥胖和非肥胖MAFLD比較

2.5 MAFLD患者肝纖維化情況 在MAFLD患者中，進展期肝纖維化患者比例較低，但是約有10%的患者不能排除F3，符合需要肝穿刺確診NASH的標準(表4)。

表4 MAFLD肝纖維化分布

2.6 2例不符合MAFLD的脂肪肝患者臨床特征 男性女性各1例(占脂肪肝人群的0.5%)，年齡分別為68歲和70歲。BMI分別為20.5 kg/m2和22.4 kg/m2，腰圍分別為80 cm和77 cm，腰臀比分別為0.90和0.85。肝功能、血脂、血糖正常，無高血壓。

3 討論

NAFLD更名為MAFLD是該領域近年來的科學熱點。新名稱反映了脂肪肝與營養(yǎng)過剩、久坐不動的生活方式和代謝狀況(包括2型糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖)之間的密切關系，并且不再是一個排他性名稱，因而得到了世界范圍內大多數(shù)專家的認同，中華醫(yī)學會肝病學分會[6]也發(fā)表了立場文件，支持新的命名。

但是，新的命名也帶來一些新的問題。例如，既往大量的研究數(shù)據(jù)均來源于舊命名NAFLD，從流行病學到疾病譜，從預后判斷到藥物療效評價等。那么新的命名是否能夠直接替代舊命名？二者之間是否有差異？差異在哪些方面？均需要進行比較以后才能得出準確的結論。由于新名稱提出的時間尚短，因此研究較少。

本研究表明，在B超診斷的脂肪肝患者中，僅有2例不符合MAFLD診斷。按照NAFLD進行診斷，除單純的NAFLD外，尚有19例患者為合并酒精性肝病，2例患者合并慢性HBV感染。同時符合MAFLD和NAFLD診斷標準的患者為366例(94.1%)。提示在該人群中，MAFLD和NAFLD的人群基本上是重疊的，幾乎可以直接用MAFLD替代NAFLD。本研究結果與Wong等[7]的研究相似，該研究發(fā)現(xiàn)更名對脂肪肝流行率的影響不大。在565例來自中國香港人口普查數(shù)據(jù)庫的患者中，以氫質子磁共振波譜方法診斷脂肪肝，肝脂肪含量≥5%定義為肝脂肪變。MAFLD和NAFLD的人群患病率分別為25.9%和25.7%。在277例脂肪肝患者中，247例(89.2%)同時滿足MAFLD和NAFLD的定義；14例(5.1%)符合NAFLD但不符合MAFLD的代謝標準(代謝指標相對正常)；16例符合MAFLD但是不符合NAFLD標準(合并乙型肝炎或者酒精濫用等)。在60歲以上人群，MAFLD和NAFLD的流行率分別為40.0%和39.1%，十分接近；而在中青年人群流行率則差別稍大。該研究認為，與NAFLD相比，MAFLD的新定義并沒有顯著改變其患病率[7]。美國第3次全國健康和營養(yǎng)調查的數(shù)據(jù)[2]與本研究及中國香港的數(shù)據(jù)在疾病構成上稍有不同。在13 083例超聲檢查和實驗室數(shù)據(jù)完整的病例中，3885例(29.70%)被診斷為MAFLD，4347例(33.23%)被診斷為NAFLD。在不飲酒和未合并其他肝臟疾病的人群中，NAFLD的患病率為4347/12 045例(36.09 %)。在全部符合NAFLD診斷標準的患者中，不符合MAFLD診斷標準的患者有794例(18.3%)。另一項納入了765例脂肪肝患者的日本研究[8]中，診斷為MAFLD和NAFLD的患者分別占79.6%(609例)和70.7%(541例)。同時符合兩個診斷的患者為424例(55.4%)。在NAFLD患者中117例(15.3%)不符合MAFLD的診斷標準。在MAFLD 患者中，185例(24.2%)不符合NAFLD標準(合并其他疾病，例如乙型肝炎，丙型肝炎，酒精濫用等)。此外還有39例(5.1%)既不符合MAFLD，也不符合NAFLD。由此可見，MAFLD是否能夠直接代替NAFLD尚有待商榷。本調查對象為社區(qū)65歲以上老年患者，在該人群MAFLD幾乎可以代替NAFLD。由此提示人群的差異很大，在應用MAFLD代替NAFLD時，應考慮其目標人群。

與各研究結果一致的是，與無脂肪肝[2]或NAFLD[2,7-8]相比，MAFLD均有更加顯著的體質量、肝功能、糖代謝、脂代謝的異常，并且合并更多的代謝相關疾病。但是，本研究中MAFLD與無脂肪肝的患者相比，糖尿病的患病率相同。僅有2例不符合MAFLD的脂肪肝患者，按照BMI來劃分，都屬于瘦人脂肪肝。雖然沒有顯著的代謝異常，甚至腰圍也沒有超標，但是腰臀比都是超標的，提示可能存在內臟肥胖。

在本研究中，11.1%為瘦人脂肪肝，30.7%的患者為非肥胖脂肪肝。非肥胖脂肪肝是亞洲人群脂肪肝的一個重要特點。來自于NAFLD流行病學的數(shù)據(jù)[6,9]表明，非肥胖脂肪肝在脂肪肝人群中流行率為40.8%(36.6%～45.1%)，在全人群中為12.1% (9.3%～15.6%)。中國非肥胖脂肪肝占脂肪肝人群的44.3%(30.2%～59.3%)。其原因與亞洲人體質量偏低，但是內臟脂肪比例高有關。本研究中，肥胖MAFLD患者與非肥胖MAFLD患者的肝功能、空腹血糖、血脂相似，但是肥胖組HOMA-IR、CAP、LSM、NFS則更高，提示患者代謝異常和肝臟病變更嚴重。相比于肥胖脂肪肝患者，盡管非肥胖脂肪肝胰島素抵抗較少，肝纖維化進展較慢，但其發(fā)生心血管疾病的風險更大、全因死亡率更高。因此，非肥胖脂肪肝更應早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、早期預防[10]。

采用不同的無創(chuàng)性診斷方法，判斷MAFLD患者的疾病譜，82.2%～86.1%的患者可排除進展期肝纖維化，1.6%～5.9%的患者考慮進展期肝纖維化，9.4%～11.9%為無法排除進展期肝纖維化，提示應進一步檢查。

本研究為在北京社區(qū)老年人群按照MAFLD診斷標準的一項橫斷面調查，顯示在該人群中MAFLD與NAFLD的人群基本重疊，與非脂肪肝人群相比具有更顯著的代謝異常和代謝相關疾病。該人群中瘦人脂肪肝占11.1%，非肥胖脂肪肝占30.7%，約10%的患者需要進一步就醫(yī)。本研究提示MAFLD概念能夠更好地反應脂肪肝的本質特征，更名有助于該疾病領域的臨床診療和科學研究的發(fā)展。

倫理學聲明：本研究方案于2020年11月9日經(jīng)由首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會批準，批號：京佑科倫字[2020]133號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張爽、劉曉慧負責課題設計，資料分析，論文撰寫；王罡、張麗、朱云杰、吳劍參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；柳雅立、張晶負責擬定寫作思路，指導撰寫文章及最后定稿。