劉錚，田鵬，李東

610036成都，中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 腫瘤診治中心

肺癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率仍呈上升趨勢，在以手術(shù)、放化療為主的傳統(tǒng)治療手段下，肺癌患者整體5年生存率不足21%[1]。近年來隨著腫瘤免疫治療異軍突起，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)如程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1， PD-1)、程序性死亡配體1(programmed cell death ligand 1， PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4 ，CTLA-4)單克隆抗體的單藥治療或聯(lián)合化療已成為針對轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的主流一線療法[2-5]。然而一些特殊人群，例如免疫功能受損(慢性病毒感染和免疫抑制劑使用)、免疫系統(tǒng)失調(diào)(自身免疫疾病和移植)、合并嚴(yán)重疾病(器官功能障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移)、高危(孕婦、高ECOG/PS評分以及高齡)患者往往被排除在ICI藥物臨床試驗之外，在真實世界當(dāng)中ICI藥物治療對上述特殊人群中的安全性和有效性目前仍有待進(jìn)一步明確。本文聚焦這部分特殊人群，對目前相關(guān)的臨床研究進(jìn)行回顧和綜述,旨在為ICI在這些人群中的臨床應(yīng)用提供參考和依據(jù)。

1 ICI作用機制

免疫檢查點是在特異性細(xì)胞免疫中發(fā)揮抑制性作用的一類分子，主要通過作用于機體特異性免疫反應(yīng)通路中的特定位點來抑制T細(xì)胞的過度激活，維持免疫耐受，在保護(hù)正常組織免受免疫攻擊過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞也可以利用此機制來逃避免疫細(xì)胞的殺傷。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)免疫檢查點分子主要包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、含免疫球蛋白及ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGHT)、淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)、TIM-3、T細(xì)胞激活抑制物免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)區(qū)域(V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，VISTA)等。其中PD-L1和CTLA-4是目前最重要的兩種免疫檢查點。PD-1可與PD-L1結(jié)合，通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細(xì)胞的反應(yīng)促進(jìn)T細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制多種類型免疫活性細(xì)胞的活化與增殖，是腫瘤免疫逃逸的重要機制。CTLA-4是一種廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表面的受體蛋白，在腫瘤免疫反應(yīng)抗原提呈早期階段，T淋巴細(xì)胞表面的受體CTLA-4與共刺激受體CD28競爭性結(jié)合抗原提呈細(xì)胞表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)配體。然而，CTLA-4受體與B7配體結(jié)合親和力更高，抑制CD28與B7配體的結(jié)合，減少細(xì)胞因子IL-2的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤免疫反應(yīng)。不同于傳統(tǒng)放化療的直接殺滅作用，ICI類藥物通過抑制免疫逃逸、激活自身免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤細(xì)胞；目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療的ICI藥物主要包括PD-1/PD-L1抑制劑(納武單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗與卡瑞麗珠等)、CTLA-4抑制劑(伊匹單抗、tremelimumab等)。此外，一些其他ICI如TIGHT抑制劑Tiragolumab、LAG-3抑制劑IMP32、TIM抑制劑TSR-022等的臨床研究也在進(jìn)行中，其中Tiragolumab與PD-L1聯(lián)合治療晚期NSCLC的二期臨床研究展現(xiàn)出良好療效[6]，極具臨床應(yīng)用前景。

2 ICI在免疫功能受損的晚期NSCLC特殊人群的臨床應(yīng)用

2.1 慢性病毒感染者

研究表明ICI可以用于晚期NSCLC合并慢性病毒感染患者，但臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。攜帶乙型/丙型肝炎病毒的肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用抗PD-1藥物的相關(guān)臨床研究提示免疫治療療效與病毒狀態(tài)無關(guān)，且沒有乙型/丙型肝炎爆發(fā)的病例出現(xiàn)[7]。Tio等[8]報道1例合并丙型肝炎且接受抗病毒治療(來迪派韋索磷布韋片)的晚期NSCLC患者在應(yīng)用納武單抗后并未出現(xiàn)病毒載量增加等明顯毒副作用。另一項前瞻性觀察研究顯示，在合并丙型肝炎的實體腫瘤患者中，12例(6%)接受了ICI治療，其中4例患者經(jīng)過9個月的回訪，均未出現(xiàn)丙型肝炎病毒再激活或丙型肝炎病毒相關(guān)性肝炎[9]。Byeon等[10]發(fā)現(xiàn)，在237例接受抗PD-1藥物治療的晚期NSCLC患者中，14%患者合并乙肝病毒感染，這些合并乙肝病毒感染的患者發(fā)生肝炎的幾率高于未合并乙肝病毒感染的患者(18.8%vs8.91%，P=0.082)，且乙肝病毒感染患者發(fā)生3級及以上嚴(yán)重肝炎的幾率更高(12.5%vs1.9%,P=0.0021)，但這些毒副反應(yīng)均在可控范圍。這些研究表明：對于合并乙型或丙型肝炎感染的NSCLC患者，ICI治療總體來講是安全和有效的，但對于這部分患者應(yīng)用ICI治療仍需謹(jǐn)慎，尤其是病毒DNA、RNA仍處于復(fù)制階段的患者，我們?nèi)孕枋紫葢?yīng)用抗病毒藥物，待病毒DNA載量基本恢復(fù)正常后再考慮使用ICI[10]。此外，ICI引起的免疫相關(guān)性肝炎與病毒再激活引起的病毒性肝炎在鑒別診斷上可能存在一定困難，尤其免疫相關(guān)性肝炎需采用激素或免疫抑制劑治療，這些藥物治療可能引起病毒再激活，可能需要預(yù)防性抗乙肝/丙肝病毒治療。

目前，合并HIV的腫瘤患者接受ICI治療療效資料十分有限。Cook等[11]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：73例伴HIV感染的晚期癌癥患者中(其中25例為NSCLC患者)，62例患者接受抗PD-1治療，6例接受抗CTLA-4治療，4例接受抗PD-1/CTLA-4治療，1例接受伊匹單抗(ipilimumab)和納武單抗(nivolumab)序貫治療，結(jié)果顯示：接受ICI治療的23例晚期NSCLC人群的總體有效率與普通人群相似，均為30%(7/23)，表明HIV病毒狀況并不影響ICI的療效。從副反應(yīng)發(fā)生情況來看，70例患者中僅有6例(8.6%)發(fā)生了3級或更高的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。僅有極個別患者(7%)發(fā)現(xiàn)了病毒異常激活。最近，兩項前瞻性研究還表明：對于HIV合并晚期NSCLC患者來說，分別使用帕博利珠單抗和度伐利尤單抗治療時并沒有病毒激活且二者抗腫瘤活性良好[12-13]。這說明在這部分人群中，ICI可能仍是安全有效的治療選擇。同時，在HIV患者中，ICI可能增強HIV患者的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)而增強抗病毒治療效果。對于接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療但HIV病毒載量仍持續(xù)存在的腫瘤患者，采用ICI治療方案有可能提供增強病毒清除的特殊免疫反應(yīng)[14]。但目前尚不確定其是否會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活，在臨床實踐中應(yīng)盡可能持續(xù)監(jiān)測這些患者CD4、CD8的數(shù)量。

總之，就現(xiàn)有證據(jù)來看，ICI是乙肝、丙型肝炎或HIV感染合并腫瘤的患者的一種安全有效的治療選擇。但仍需要警惕病毒再激活和免疫相關(guān)不良反應(yīng)。未來，還需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性臨床試驗來明確ICI在合并慢性病毒感染的晚期NSCLC患者中的作用。

2.2 免疫抑制劑使用者

免疫抑制劑(如皮質(zhì)類固醇)的使用可能通過抑制T細(xì)胞功能從而潛在地削弱免疫療法的療效。因此，長期、大劑量使用免疫抑制劑的患者往往未被納入ICI的臨床研究中，導(dǎo)致我們對其安全性和有效性知之甚少。由于部分ICI(如伊匹單抗)會引發(fā)患者腎上腺功能不全等免疫相關(guān)不良反應(yīng)，臨床中廣泛應(yīng)用生理/替代劑量的皮質(zhì)類固醇來治療這種副作用，且此類情況下短期應(yīng)用類固醇不會對ICI療效產(chǎn)生負(fù)面影響[15]，而長期接受超生理劑量的類固醇是否會影響ICI治療效果目前尚有爭議。有研究表明：在ICI治療前應(yīng)用潑尼松>10 mg/天的患者,其無進(jìn)展生存期與總體生存期要比應(yīng)用≤10 mg/天潑尼松的患者短[16]，但此類研究相對較少，且均為回顧性數(shù)據(jù)，尚不足以形成明確結(jié)論。

總之，現(xiàn)有研究結(jié)果不支持患者在ICI治療之前停止類固醇治療，也不支持將類固醇使用者排除在臨床研究之外。多數(shù)研究支持使用免疫抑制劑來治療ICI的毒副作用。臨床實踐中需要根據(jù)患者的具體情況來決定是否使用或停止使用類固醇激素。

3 ICI在免疫功能失調(diào)的晚期NSCLC特殊人群的臨床應(yīng)用

3.1 自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)患者

NSCLC患者中AID患病率約為14%，但I(xiàn)CI類藥物具有潛在的激活患者免疫系統(tǒng)的風(fēng)險，可能會造成AID的惡化或病毒的大量激活，因此ICI藥物的臨床試驗也很少納入上述患者[17]，ICI對于合并AID的腫瘤患者的療效和安全性尚不清楚。

AID患者在使用ICI時，自身反應(yīng)性T細(xì)胞針對宿主組織的異常激活可引起ICI相關(guān)不良反應(yīng)，盡管大多數(shù)ICI相關(guān)不良反應(yīng)可以通過使用皮質(zhì)類固醇激素得到控制，但嚴(yán)重患者仍有死亡風(fēng)險。Danlos等[18]的研究模型表明，合并AID的腫瘤患者在使用ICI時不良反應(yīng)發(fā)生率較普通人群高，但多是輕微可控的，ICI停藥率在25%左右，并且3級以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率與普通人群相同。AID與非AID腫瘤患者的無進(jìn)展生存期和總體生存率相似；但合并活動期AID的患者生存期較短，ICI對其生存期的影響尚不清楚。

總之，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明ICI可以應(yīng)用于非活動性AID合并晚期NSCLC患者。在所有納入研究的AID病例中，有一半存在可控的病情惡化的風(fēng)險。因此，每一個合并AID的腫瘤患者都應(yīng)在使用ICI治療前進(jìn)行個體化評估，并在使用過程中對這些患者進(jìn)行密切觀察以盡早發(fā)現(xiàn)病情變化并處理。此外，我們對于更嚴(yán)重和有癥狀的AID或特殊類型的AID患者的ICI治療風(fēng)險還知之甚少，還需要更深一步的研究之后再考慮將ICI廣泛應(yīng)用[19]。

3.2 移植患者

移植(實體器官或造血干細(xì)胞)患者需要適當(dāng)?shù)赜盟幙刂谱陨砻庖呦到y(tǒng)，以維持同種異體移植的耐受性并防止宿主抗移植物病(host versus graft disease,HVGD)或移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)。數(shù)據(jù)表明，PD-1/PD-L1通路對于維持移植器官免疫耐受性尤為重要，并且PD-1基因的多態(tài)性會直接影響移植物存活與否。對于合并晚期NSCLC的器官移植患者來說，使用ICI很可能激活宿主的免疫反應(yīng)從而引發(fā)嚴(yán)重后果[20]。目前對于器官移植患者能否使用ICI以及使用劑量還沒有任何指南可供參考。

對于晚期NSCLC患者的應(yīng)用情況，僅有個別病例報道：接受了心臟移植手術(shù)的NSCLC患者接受了納武單抗治療后，腫瘤控制良好，且沒有出現(xiàn)任何HVGD；且移植術(shù)后時間越久，發(fā)生排斥的風(fēng)險相對減小[21]。但也有報道接受腎移植后的NSCLC患者在使用納武單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重的急性血管排斥反應(yīng)(Banff IIB型)[22]?？傊@方面病例資料十分有限，尚需要積累更多相關(guān)病例和治療經(jīng)驗。

對于造血干細(xì)胞移植后的血液系統(tǒng)腫瘤復(fù)發(fā)患者應(yīng)用ICI治療的安全性，目前已有多項研究結(jié)果。在一項針對28例干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的研究中， Davids等[23]以伊匹單抗分別進(jìn)行3mg/kg或10mg/kg，4療程誘導(dǎo)治療后，選取有臨床獲益的患者每12周額外給藥1次至60周。結(jié)果表明，在接受10 mg/kg劑量治療的22例患者中，5例(23%)完全緩解，2例(9%)部分緩解，6例(27%)腫瘤負(fù)荷減輕。其中14%的患者會隨劑量增加而發(fā)生GVHD，21%的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的不良事件(包括1例死亡)。因此盡管發(fā)生了免疫介導(dǎo)的毒性作用和 GVHD，仍建議在同種異體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)性血液系統(tǒng)腫瘤患者中使用伊匹單抗。

對于血液系統(tǒng)腫瘤接受造血干細(xì)胞移植患者而言，ICI應(yīng)用的安全性和有效性可作為參考，但并不能作為接受器官移植的NSCLC患者使用ICI的直接依據(jù)。還需要更加細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶詫嶒瀬砻鞔_器官移植患者罹患NSCLC后ICI的使用風(fēng)險。

4 ICI在合并嚴(yán)重疾病的晚期NSCLC特殊人群的臨床應(yīng)用

4.1 器官功能障礙者

NSCLC患者中相當(dāng)一部分患者存在心、肝、腎等慢性器官功能障礙[24]。然而，ICI和其他單克隆抗體主要通過循環(huán)吞噬細(xì)胞代謝為肽和氨基酸，并非經(jīng)過肝或腎代謝，避免了藥物在此類患者體內(nèi)蓄積而增加毒性。為了明確ICI在器官功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性，Kanz等[25]選擇了27例有心、肝或腎功能不全的腫瘤晚期患者(肌酐水平≥176.8 μmol/L或肌酐清除率<30 mL/min、肝酶或膽紅素水平為正常值3倍、影像學(xué)診斷為肝硬化或心臟射血分?jǐn)?shù)<45%)進(jìn)行抗PD-1/PD-L1藥物治療。其中3例為NSCLC患者，其中只有1例同時罹患濾泡性淋巴瘤并合并腎功能不全的患者發(fā)生了3級肝炎與結(jié)腸炎，另外兩例并未發(fā)生3級以上不良反應(yīng)。因此，慢性器官功能障礙并不是抗PD-1/PD-L1的絕對禁忌癥，可以將ICI納入合并慢性器官功能障礙的NSCLC患者治療方案。

4.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者

由于血腦屏障的存在，晚期NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差。目前已有動物模型實驗證明了ICI可以部分穿過血腦屏障，臨床研究也提示ICI可以誘發(fā)顱內(nèi)反應(yīng)，但尚無明確證據(jù)表明ICI能否自由穿過血腦屏障[26]。Crinò等[27]對409例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者選用納武單抗進(jìn)行治療，其中68例患者(17%)出現(xiàn)客觀有效反應(yīng)，僅有27例(7%)的患者出現(xiàn)了3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)。

同時，研究發(fā)現(xiàn)免疫治療與顱內(nèi)放療可能存在協(xié)同作用。Chen等[28]在對260例接受立體定向放射治療的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究中發(fā)現(xiàn)，79例同時使用ICI治療的患者相比于僅接受放射外科/立體定向放射治療的患者，中位生存期由12.9個月提高至24.7個月。在阿特珠單抗對比多西他賽的隨機對照研究中，85例NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者接受了阿特珠單抗治療，其總體生存期的中位數(shù)為20.1個月，而多西他賽組的總體生存期為11.9個月(HR: 0.5，95%CI: 0.31～0.94)[29]。另一項關(guān)于帕博利珠單抗II期臨床研究的結(jié)果表明，33%的晚期NSCLC患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較前縮小[30]。這些研究數(shù)據(jù)支持NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者可單獨或聯(lián)合使用ICI。

5 ICI在高危晚期NSCLC患者中的臨床應(yīng)用

5.1 孕婦

孕婦懷孕期間罹患癌癥，胎兒將面臨巨大風(fēng)險。研究表明，胎盤可大量表達(dá)PD-L1，PD-1/PD-L1相互作用在維持胎兒耐受性中起著關(guān)鍵作用。此外，PD-1/PD-L1抑制劑作為IgG類抗體能夠通過胎盤屏障，可能從母親直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)。動物研究已經(jīng)證實抗PD-1/PD-L1會明顯增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險[31]。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已將抗PD-1藥物歸為妊娠D類用藥。因此抗PD-1/PD-L1藥物在妊娠婦女中的使用可能會帶來極高的自然流產(chǎn)風(fēng)險，而對孕產(chǎn)婦的風(fēng)險尚不明確，胎兒出生后發(fā)生先天缺陷的風(fēng)險也未知，臨床中不建議對懷孕的NSCLC患者進(jìn)行ICI治療。

5.2 ECOG/PS高評分患者

臨床中評估腫瘤患者的體力活動狀態(tài)常使用PS評分或ECOG評分。高評分患者通常指ECOG/PS≥2分的腫瘤患者。多數(shù)研究表明，ECOG評分低的患者在接受ICI、化療或靶向藥物治療時的臨床結(jié)果更好[32]。納武單抗Checkmate 153研究結(jié)果表明：包括PS評分為2分的組在內(nèi)，所有亞組在使用ICI治療之后的生活質(zhì)量都有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善，但PS評分為2分的患者的總體中位生存期只有4個月，顯著低于總體人群的9.1個月的中位生存期[33]。

從毒副作用發(fā)生情況來看，Checkmate 153實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PS評分為2分的人群中有3%因為ICI藥物毒性而停止治療，并且在PS評分為2分的群體與0～1之間群體的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯區(qū)別[13/123(11%) in PS=2; 146/1 230(12%) in 0

5.3 老年患者

半數(shù)NSCLC患者在診斷時年齡超過70歲，15%患者超過80歲。研究表明：年齡并不能預(yù)測應(yīng)用ICI后總體生存率的高低[34]。Felip等[35]在肺鱗癌患者應(yīng)用ICI試驗中(Checkmate171)發(fā)現(xiàn),老年患者(≥70歲)中位總體生存期與總體人群總生存期一致，均為11.9個月。

對3項對比帕博利珠單抗(pembrolizumab)和化療在PD-L1表達(dá)≥1%人群中療效的隨機臨床研究(KEYNOTE-010,024,042)進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)：對于≥75歲的患者使用帕博利珠單抗對比傳統(tǒng)化療同樣顯著提高了總體生存率，老年和非老年患者的1年總體生存率相當(dāng)。免疫相關(guān)不良事件在老年和年輕患者中的發(fā)生率沒有明顯區(qū)別[36]。Checkmate153的IIIB/IV期研究同樣發(fā)現(xiàn)，在1 426例登記的晚期NSCLC患者中，39%的患者年齡在70歲或以上，3～4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率(12%～14%)在各亞組和總體人群中相似；70歲以上患者的中位總體生存期為10.3月，總體人群中位生存9.1個月,二者無顯著差異[37]。然而，也有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，盡管免疫不良事件的發(fā)生率沒有差異，老年患者的無進(jìn)展生存期較年輕人更短，總體生存率較年輕人更低[38]。總之，大多數(shù)研究表明年齡對于使用ICI的療效和安全性來講目前并沒有明確影響，老年人和年輕人同樣可以從ICI治療中獲益。特殊人群晚期NSCLC ICI治療結(jié)果詳見表1。

表1 特殊人群晚期NSCLC ICI治療結(jié)果

Special populationStudyMedicineIr-AEsOutcomePatients with high ECOG/PS scorePhase IIIB/IV clinical trial (n=1,426)[37]Nivolumab12%-14% showed grade 3-4 ir-AEsOS in ECOG≥2 patients: 4.0 months; OS in ECOG<2 patients: 9.1 monthsThe elderlyPhase IIIB/IV clinical trial (n=1,426)[37]Nivolumab12%-14% showed grade 3-4 ir-AEsOS in the elderly: 10.3 months; OS in all patients: 9.1 months

6 總結(jié)與展望

在晚期NSCLC患者中，特殊人群由于自身或藥物的原因?qū)е聶C體免疫微環(huán)境的改變使其預(yù)后相對較差，ICI在這些人群中應(yīng)用的療效和安全性有待進(jìn)一步明確。目前的研究數(shù)據(jù)支持在慢性病毒感染、非活動性AID、慢性器官功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、老年合并晚期NSCLC患者中應(yīng)用ICI，但仍然需要警惕相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生；對于ECOG/PS評分≥2、器官移植、長期應(yīng)用免疫抑制劑合并晚期NSCLC的患者應(yīng)根據(jù)患者個體情況謹(jǐn)慎使用，并密切觀察患者藥物反應(yīng)與病情變化；對于孕婦合并晚期NSCLC則不建議使用ICI類藥物。然而，目前關(guān)于特殊NSCLC人群使用ICI藥物的研究數(shù)據(jù)仍十分有限，未來亟需更多前瞻性、大樣本臨床研究進(jìn)一步明確治療的安全性和有效性，回答真實世界臨床實踐的各類問題。

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