劉友桂 劉建忠 鄧麗華 張雪榮

【摘 要】 單純性乳房早發(fā)育在臨床治療中多隨訪觀察，其對(duì)乳房提前出現(xiàn)引起的女童心理壓力和延緩疾病進(jìn)展無明顯治療作用。中醫(yī)藥治療該病具有療效好、反彈率低的特點(diǎn)，文章總結(jié)了湖北省中醫(yī)院兒科生長(zhǎng)發(fā)育專科治療女童單純性乳房早發(fā)育的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肝腎陰虛、相火妄動(dòng)為其病機(jī)，陰虛火旺為常見證型，治擬平調(diào)肝腎，滋陰降火，兼以疏肝解郁，消腫散結(jié)，基于此創(chuàng)立九味楮實(shí)方，其在改善女童一般情況、體征、性激素水平和子宮卵巢大小方面療效顯著，從而延緩了向真性性早熟的轉(zhuǎn)變，并附醫(yī)案佐證。

【關(guān)鍵詞】 九味褚實(shí)方;單純性乳房早發(fā)育;醫(yī)案

【中圖分類號(hào)】R249.2/.7?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）02-0105-04

Clinical Experience of Adding and Subtracting Nine Flavoring Fructus Broussonetiae

Decoction in the Treatment of Girls with Simple Early Breast Development

LIU Yougui1 LIU Jianzhong2 DENG Lihua2 ZHANG Xuerong1*

1.Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430000，China;

2.Hubei Provincial Hospital of TCM，Wuhan 430000，China

Abstract：In the clinical treatment of simple breast early development，there are many follow-up observations，and it has no obvious therapeutic effect on girlspsychological pressure and disease progression caused by the early appearance of breast.Chinese medicine treatment of the disease has good curative effect，the characteristics of the rebound rate is low，the article summarizes the growth and development of hubei province hospital pediatric specialist treatment girls simple early breast development experience，think liver-kidney Yin deficiency，fire move into its pathogenesis，Yin fire is often witness type，cure fitting level liver and kidney，ziyin decrease internal heat，and with liver resolve depression，detumescence fights，based on the founding Nine flavoring fructus broussonetiae Decoction，It has a significant effect on improving girlsgeneral condition，physical signs，sex hormone level and uterine and ovary size，thus delaying the transition to true precocious puberty，and the medical evidence is attached.

Key words：Nine Flavoring Fructus Broussonetiae Decoction;Simple Premature Breast Development;Basis

單純性乳房早發(fā)育屬于部分性性早熟的一種，是指女童8歲前只有乳房的發(fā)育，而無其他第二性征的提前出現(xiàn)[1]，該病大部分具有自限性的特點(diǎn)，但數(shù)據(jù)表明有14%的患兒會(huì)發(fā)展成為真性性早熟[2]。歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中并無該病名記載，根據(jù)臨床癥狀，可歸屬“乳癘”的范疇。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高和生活方式的改變，單純性乳房早發(fā)育的發(fā)病率越來越高，由于兒童乳房提前發(fā)育，身高增長(zhǎng)，會(huì)造成一定的心理障礙，并在成年以后對(duì)終身高造成不可逆的影響，如在12歲之前月經(jīng)來臨可增加肥胖、生殖系統(tǒng)等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。西醫(yī)對(duì)該病的治療采用定期隨訪觀察，對(duì)于處于假性性早熟進(jìn)展過程中，但未達(dá)到真性性早熟的患兒沒有較好的治療措施。中醫(yī)學(xué)根據(jù)兒童性早熟病因病機(jī)、辨證分型、臨證經(jīng)驗(yàn)多采用中藥辨證方口服、穴位貼敷、耳穴壓豆等進(jìn)行治療?，F(xiàn)介紹湖北省中醫(yī)院治療女童單純性乳房早發(fā)育院內(nèi)協(xié)定方以供臨床參考。

1 病因病機(jī)

歷代醫(yī)家認(rèn)為兒童“稚陰稚陽”“肝常有余，脾常不足，腎常虛”，肝腎陰精不足，陰不斂陽，相火妄動(dòng)，傷及沖任，故天癸萌發(fā)過早，表現(xiàn)為乳房增大[4]。隨著生活方式的改變，患兒過食肥甘厚味、大補(bǔ)之品，缺乏體育鍛煉，或接觸高雌激素的物品以及網(wǎng)絡(luò)等不良信息都成為兒童好發(fā)乳房早發(fā)育的誘導(dǎo)因素，某些疾病如肥胖也增加了該疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2 辨證論治

《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[6]將性早熟分為三大證型，陰虛火旺為主癥，痰濕壅滯證和肝郁化火證為兼證，陰虛火旺證當(dāng)滋補(bǔ)肝腎，清瀉相火，以知柏地黃丸（《醫(yī)宗金鑒》）加減;痰濕壅滯證當(dāng)滋陰降火，燥濕化痰，推薦知柏地黃丸（《醫(yī)宗金鑒》）合二陳湯（《太平惠民和劑局方》）加減;肝郁化火證當(dāng)滋陰降火，疏肝解郁，以知柏地黃丸（《醫(yī)宗金鑒》）合丹梔逍遙散（《內(nèi)科摘要》）加減。

3 臨證經(jīng)驗(yàn)

3.1 九味楮實(shí)方組方分析 湖北省中醫(yī)院兒科生長(zhǎng)發(fā)育團(tuán)隊(duì)根據(jù)臨床治療性早熟的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為各種因素導(dǎo)致陰陽平衡失調(diào)，肝腎陰虛，相火妄動(dòng)，或肝郁化火，煉津成痰，痰瘀互阻，可凝聚于肝經(jīng)循行之處，如女童表現(xiàn)為乳房發(fā)育，可觸及硬結(jié)，或伴有觸痛，陰毛腋毛早現(xiàn)，外陰色素沉著，陰道或有分泌物;男童表現(xiàn)為睪丸、陰莖增大變粗，色素沉著等癥狀。臨床以陰虛火旺證偏多，其次是肝郁化火證，治療當(dāng)以平調(diào)肝腎，滋陰降火為主，兼以疏肝解郁，消腫散結(jié)。標(biāo)本同治為主要治療原則，制定九味楮實(shí)方，該方由楮實(shí)子、生地黃、知母、黃柏、醋柴胡、白芍、荔枝核、貓爪草、郁金組成，其中楮實(shí)子、生地黃為君藥滋陰降火;黃柏清熱除煩;知母清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥;柴胡疏肝解郁，兼清邪熱;白芍滋陰柔肝，合柴胡補(bǔ)肝之體以補(bǔ)肝用;貓爪草軟堅(jiān)散結(jié);荔枝核行氣散結(jié)為佐藥;郁金行氣解郁、活血止痛為使藥。

3.2 滋陰降火類中藥辨證方與性早熟的藥理分子研究 王蔚華等[7]在雌性中樞性性早熟大鼠褪黑素和受體表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)滋陰疏肝方（知母、黃柏、夏枯草、白芍、生地、丹皮）可以升高夜間褪黑素，降低子宮壁的厚度、卵巢指數(shù)、卵巢和血清的黃體生成素、雌二醇，下調(diào)下丘腦GnRHmRNA的表達(dá)，從而抑制性腺軸的啟動(dòng)。孫麗英等[8]在運(yùn)用龜貞地黃飲（熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、知母、龜板、女貞子）治療性早熟大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高、中劑量組可以對(duì)抗N-甲基-DL-天冬氨酸誘導(dǎo)的血清LH、E2的升高，從而延緩性早熟的進(jìn)展和起到治療作用。

我院兒科自擬的九味楮實(shí)方在治療中樞性性早熟的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，中、高劑量組可以降低大鼠血清促黃體生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）的水平，其作用機(jī)制可能是通過miRNA的表達(dá)，下調(diào)Kisspeptin/GPR54水平，從而抑制GnRHmRNA表達(dá)水平，從而延緩進(jìn)展，改善癥狀[9]。

4 醫(yī)案舉隅

患者駱某，女，4歲3個(gè)月，2020年8月2日就診。主訴：發(fā)現(xiàn)雙乳增大半月。現(xiàn)病史：患兒家長(zhǎng)于半月前發(fā)現(xiàn)患兒雙乳增大，有乳核，伴觸痛，無陰毛、腋毛，無陰道分泌物，無月經(jīng)來潮，年生長(zhǎng)速率未知，否認(rèn)進(jìn)食含激素類食物、藥物。食量一般，喜食素菜，眠可，大便日1次，質(zhì)干，小便可。個(gè)人史：患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.3 kg，否認(rèn)缺氧窒息搶救史，生后母乳喂養(yǎng)。專科檢查：身高：104.7 cm（50～75 th），體重：15.5 kg（25 th），父親身高：176 cm，母親身高：158 cm，遺傳靶身高：161±4 cm，雙乳B2期，外陰PH1期，無陰毛及腋毛。舌紅，苔白稍厚，脈細(xì)數(shù)。其母初潮年齡約13歲。輔檢：2020年7月武漢市兒童醫(yī)院：骨齡：指骨4歲2個(gè)月，腕骨3歲6個(gè)月;維生素D 16.28 ng/mL;子宮附件超聲：子宮容積1.60 cm×0.50 cm×0.90 cm，左卵巢容積2.1cm×0.8 cm×0.8 cm，右卵巢容積2.0 cm×0.8 cm×0.8 cm，左卵泡直徑0.35 cm×0.35 cm，右卵泡直徑0.35 cm×0.35 cm;性激素：卵泡生成素1.96 mIU/mL，促黃體生成素0.02 mIU/mL，雌二醇54 Pg/mL，孕酮0.03 mIU/mL，睪酮<7 ng/dL，垂體泌乳素ug/L。

西醫(yī)診斷：?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育。中醫(yī)診斷：乳癖?。ǜ斡艋鹱C）。中醫(yī)處方：九味楮實(shí)方進(jìn)行加減：楮實(shí)子10 g，知母10 g，荔枝核10 g，郁金10 g，貓爪草20 g，柴胡10 g，黃柏5 g，夏枯草10 g，橘核10 g，浮小麥10 g，川芎10 g，白芷10 g，炒麥芽15 g，炒谷芽15 g，生地黃10。中藥4劑，日1劑，水煎服，分溫兩服。

二診（2020年8月5日）：患兒雙乳較前無明顯改善，可觸及乳核，仍有觸痛，平素性情急躁，心煩易怒，食欲較前好轉(zhuǎn)，眠可，大便日1次，質(zhì)干，小便可。查體：雙乳B2期，外陰PH1期，舌紅，苔白厚，脈細(xì)數(shù)。守一診方5劑合芎桂雙黃膏5劑外敷（組方出自九味楮實(shí)方中易經(jīng)皮膚吸收的藥味，用凡士林制成外用敷貼藥。具體如下：生地黃10 g，黃柏 6 g，柴胡6 g，貓爪莆15 g，夏枯草 10 g，川芎5 g，肉桂1 g）。囑患兒敷貼前，進(jìn)行局部消毒，將藥膏置于穴位貼上，將穴位貼貼敷于雙側(cè)乳根穴、雙側(cè)太沖穴、雙側(cè)涌泉穴，藥物需要避開乳暈及乳頭，約4小時(shí)后取下，若感覺不適，可提前揭下貼敷，清水洗凈殘余藥膏及藥汁。前3日連續(xù)外敷，后2日隔日外敷。

三診（2020年8月10日）：雙乳變小，無觸痛，納食較前明顯好轉(zhuǎn)，眠可，二便可。查體：雙乳B1-2期，外陰PH1期，舌紅苔黃厚膩，脈細(xì)。守二診方加砂仁6 g、蒼術(shù)10 g，14劑合芎桂雙黃膏6劑隔日外敷，使用方法同上。

四診（2020年8月31日）患兒自行停藥1周，訴雙乳可觸及乳核，伴觸痛，納食可，眠可，二便可。查體雙乳B2期，外陰PH1期，舌紅苔薄白，脈細(xì)。繼守三診方14劑口服和芎桂雙黃膏3劑隔日外敷，使用方法同上。

五診（2020年9月14日）雙乳可觸及硬核，無明顯觸痛。查體雙乳B2期，外陰PH1期，舌紅苔薄白，脈細(xì)。繼守四診方14劑口服和芎桂雙黃膏8劑，芎桂雙黃膏前3劑連續(xù)3天外敷，后5劑隔日外敷，使用方法同上。

六診（2020年9月28日）雙乳可觸及硬核，無觸痛，未訴特殊不適。繼守五診中藥辨證方口服合芎桂雙黃膏6劑隔日外敷，使用方法同上。

七診（2020年10月12日）家屬訴患兒因情緒激動(dòng)后雙乳較前增大，外敷芎桂雙黃膏后雙乳較前減小，可觸及乳核，伴觸痛。納寐可，二便調(diào)。查體雙乳B2期，外陰PH1期，舌尖紅苔白，脈細(xì)數(shù)。身高107.5 cm（50～75 th），體重16.5 kg（25～50 th）。守六診方去生地黃，加香附6 g，赤芍、白芍各6 g，具體方藥如下：楮實(shí)子10 g，砂仁6 g，蒼術(shù)10 g，知母10 g，荔枝核10 g，郁金10 g，貓爪草20 g，柴胡10 g，黃柏5 g，夏枯草10 g，橘核10 g，浮小麥10 g，川芎10 g，白芷10 g，炒麥芽15 g，炒谷芽15 g，醋香附6 g，赤芍6 g，白芍6 g。中藥辨證方14劑，日1劑，水煎服，分溫兩服;芎桂雙黃膏3劑隔日外敷，使用方法同上。

八診（2020年10月26日）：患兒未訴特殊不適，治療同七診。

九診（2020年11月7日）：雙乳未再增大，輕微觸痛，鼻塞，打噴嚏，流清涕，納寐可，二便可。查體雙乳B2期，外陰PH1-2期，偶有少許分泌物。囑患兒暫停中藥和芎桂雙黃膏。觀察1月后復(fù)診。

十診（2020年12月2日）患者雙乳未再增大，無明顯硬結(jié)，無觸痛，無陰毛腋毛，無陰道分泌物，納寐可，二便調(diào)。查體雙乳B1期，外陰PH1期，舌淡紅苔薄白，脈細(xì)。囑患兒觀察3月后復(fù)診。

十一診（2021年3月10日）：患兒雙乳硬結(jié)消失，無觸痛，無陰毛腋毛，無陰道分泌物，納寐可，二便調(diào)。查體雙乳B1期，外陰PH1期，舌淡紅苔薄白，脈細(xì)。輔檢：骨齡：指骨4歲2個(gè)月，腕骨3歲6個(gè)月。維生素D15.63 ng/mL。子宮附件超聲：子宮容積1.38 cm×1.33 cm×0.61 cm，左卵巢容積1.1 cm×0.7 cm×0.7 cm，右卵巢容積1.3 cm×0.6 cm×0.6 cm，左卵泡直徑0.3 cm×0.2 cm，右卵泡直徑0.4 cm×0.3 cm;性激素：卵泡生成素1.10 mIU/mL，促黃體生成素0.04 mIU/mL，雌二醇<11.8 Pg/mL，孕酮0.14 mIU/mL，睪酮<7 ng/dL，垂體泌乳素11.84 ug/L。囑患兒繼續(xù)觀察半年后復(fù)診。

按：?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育在治療過程中按照每3個(gè)月監(jiān)測(cè)患兒發(fā)育的一般情況、子宮附件B超、空腹性激素水平、維生素等實(shí)驗(yàn)室檢查。其中子宮附件B超提示子宮長(zhǎng)度<3.4 cm或卵巢容積<1 mL，并可見多個(gè)直徑<4 mm的卵泡，男童睪丸容積<4 mL，并且隨著病程進(jìn)行性增大，或促黃體生成素≤0.07 mIU/mL，雌二醇≤40 Pg/mL。我科在治療該病時(shí)根據(jù)臨床實(shí)踐創(chuàng)立九味楮實(shí)方口服和芎桂雙黃膏外敷。其中芎桂雙黃膏通過透皮給藥和穴位刺激發(fā)揮雙重作用，以發(fā)揮調(diào)和陰血，行氣活血的作用。在初診中，以九味楮實(shí)方為原方加夏枯草清肝瀉火，軟堅(jiān)散結(jié);川芎為血中氣藥，行氣活血;白芷燥濕止痛，消腫排膿;橘核行氣散結(jié)止痛;炒二芽健脾消食;浮小麥益氣除煩。三診根據(jù)舌苔黃膩，加砂仁、蒼術(shù)燥濕開胃。七診中患兒因情緒變差，乳房較前有所增大，故減生地黃以防滋膩，加香附疏肝解郁，赤芍清熱涼血止痛，白芍平抑肝陽，柔肝止痛。經(jīng)過3個(gè)月治療后乳房未觸及硬核，無壓痛，乳房按照Tanner分期屬于B1期，外陰PH1期，子宮、卵巢容積、卵泡大小較前有不同程度的下降，子宮長(zhǎng)度從1.6 cm下降到1.38 cm，左側(cè)卵巢容積從0.7 mL下降到0.28 mL，右側(cè)卵巢容積從0.8 mL下降到0.24 mL，雙側(cè)卵泡大小均低于0.40 cm;性激素中雌二醇和垂體泌乳素較前明顯降低，其余性激素指標(biāo)均小于正常參考范圍。骨齡較三個(gè)月前未增大。維生素D水平在3個(gè)月的監(jiān)測(cè)過程中無明顯降低[10]。

5 小結(jié)

中醫(yī)藥治療單純性乳房早發(fā)育療效確切，副作用小，反彈率低，如楊玲玲[11]運(yùn)用消乳方治療單純?nèi)榉吭绨l(fā)育40例，有效率達(dá)92.5%。曾可[12]在知柏地黃湯藥膏敷臍治療該病的實(shí)驗(yàn)中，他提到垂體泌乳素是一種多肽激素，在促進(jìn)乳腺發(fā)育方面起著重要作用，而單純性乳房發(fā)育的患兒，該激素的分泌普遍高于正常兒童，同時(shí)對(duì)雌二醇較為敏感。在整個(gè)治療過程中需要監(jiān)測(cè)維生素D水平，必要時(shí)需口服維生素D制劑，加強(qiáng)光照[13]，多食維生素D含量高的食物。在預(yù)防調(diào)護(hù)方面兒童勿服人參、雪蛤等補(bǔ)品、勿接觸影視等涉性視頻、勿接觸環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等[14]。

綜上，我科根據(jù)單純性乳房早發(fā)育病因病機(jī)和常見的證候分型創(chuàng)立九味楮實(shí)方。結(jié)果表明，該方對(duì)患兒性征和激素水平，以及子宮、卵巢容積、大小療效確切，不僅可以治療疾病，還能預(yù)防向真性性早熟發(fā)生轉(zhuǎn)變，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1]

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)青春期學(xué)組.女性性早熟的診治共識(shí)[J].中國(guó)婦幼健康研究，2018，29（2）：135-138.

[2]MUL D，HUGHES I A.The use of GnRH agonists in precocious puberty[J].Eur J Endocrinol，2008，159（Suppl 1）：S3-S8.

[3]曾碧荷，經(jīng)緯，郭玉秀，等.促性腺激素釋放激素類似物停藥后特發(fā)性中樞性性早熟女童月經(jīng)來潮年齡及其相關(guān)因素分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2016，10（18）：2710-2714.

[4]任娟，李輝，葉進(jìn).單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀[J].中醫(yī)兒科雜志，2019，15（6）：113-116.

[5]李長(zhǎng)春，鄭永華，沈紅蕾，等.上海金山區(qū)兒童性早熟發(fā)病情況及影響因素研究[J].中國(guó)婦幼健康研究，2020，31（10）：1301-1307.

[6]林甦，楊文慶，俞建.中醫(yī)兒科臨床診療指南.性早熟（修訂）[J].中醫(yī)兒科雜志，2016，12（3）：1-4.

[7]王蔚華，鄢素琪，鄧玉萍，等.滋陰疏肝方對(duì)雌性中樞性性早熟大鼠褪黑素和受體表達(dá)的影響[J].中藥藥理與臨床，2016，32（1）：134-137.

[8]孫麗英，于秋爽，胡曉陽，等.龜貞地黃飲對(duì)性早熟模型大鼠LH、E2含量的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2012，40（6）：18-19.

[9]黃艷霞.九味楮實(shí)顆粒對(duì)雌性中樞性性早熟大鼠下丘腦—垂體—性腺軸影響的實(shí)驗(yàn)研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2021.

[10]李桂梅.實(shí)用兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝病[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2015：296.

[11]楊玲玲，魏蓉.消乳方治療單純?nèi)榉吭绨l(fā)育40例[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2021，37（2）：209-211.

[12]曾可，李麗云，楊東新，等.知柏地黃湯藥膏敷臍治療女童單純性乳房早發(fā)育臨床研究[J].新中醫(yī)，2019，51（4）：88-90.

[13]孫冠男，童彥瑞，徐力平，等.6～9歲兒童維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2020，27（22）：173-177.

[14]高飛飛.GnRHa治療對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟女童BMI的影響[D].西安：西安醫(yī)學(xué)院，2019.

（收稿日期：2021-05-21 編輯：徐 雯）