徐香玲 李夢蕾 李伯陽 黃晴 趙英強

摘要：目的 系統(tǒng)評價溫陽藥肉桂治療心力衰竭的效果。方法 系統(tǒng)檢索Cochrane圖書館，PubMed，EMBASE，CNKI，VIP，萬方數(shù)據(jù)庫等6個電子數(shù)據(jù)庫，檢索日期截止至2020年3月，納入溫陽藥（肉桂）聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療心力衰竭的隨機對照試驗，提取文獻有效數(shù)據(jù)，并根據(jù) Cochrane 系統(tǒng)評價方法，應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行系統(tǒng)評價和 Meta分析。結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效，中醫(yī)證候療效，心功能療效，LVEF、LVED、6MWT及不良反應(yīng)。結(jié)果 納入12項隨機對照試驗，共計1233例患者，溫陽藥肉桂組臨床療效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001）、中醫(yī)證候療效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001）、心功能療效更好（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）;溫陽藥肉桂組可提高LVEF（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001）、減小LVED（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001）、增加6MWT（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<0.0001）。結(jié)論 溫陽藥（肉桂）治療心力衰竭療效優(yōu)于單純西藥治療，無顯著不良反應(yīng)，但需要更多嚴謹、規(guī)范的臨床試驗來驗證。

關(guān)鍵詞：溫陽藥;肉桂;心力衰竭;系統(tǒng)評價;Meta 分析

中圖分類號：R541.6?? 文獻標(biāo)志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）03-0028-08

心力衰竭是由于各種器質(zhì)性功能性心臟疾病損害心室充盈或射血功能的一組綜合征，是各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的終末階段[1]。我國成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%[2]，且有不斷上升的趨勢，給我國的醫(yī)療衛(wèi)生資源帶來了巨大的壓力。從病理生理學(xué)水平上來認識心力衰竭，其藥物治療已經(jīng)由傳統(tǒng)的“強心-利尿-擴血管”模式，逐漸向抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活為主;通過修復(fù)血流動力學(xué)達到短期內(nèi)改善癥狀以期提高生活質(zhì)量是治療目的之一;遠期來看，為了降低心衰的死亡率和再住院率，仍需要通過長期的、修復(fù)性的治療策略，來延緩心肌重構(gòu)。西醫(yī)在治療心衰方面的作用不可替代，但在臨床實踐中，仍有很大一部分心衰患者伴隨血壓偏低、心率偏慢、腎功能異常、電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗等不容忽視的缺點，這些情況下某些西醫(yī)藥物將繼續(xù)使用將不再獲益，導(dǎo)致相當(dāng)一部分患者的生存率無法提高，生活質(zhì)量無法持續(xù)改善，療效無法令人滿意。中醫(yī)藥在治療心衰方面也發(fā)揮著重要作用，中醫(yī)治療本病強調(diào)從整體合參，辨證論治，中藥可改善心衰患者癥狀、提高生活質(zhì)量，已被大量臨床實驗所證明。根據(jù)心力衰竭的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)中“心悸”、“喘證”“水腫”等范疇，心衰本病的基本病機是本虛標(biāo)實，以氣虛、陽虛為主，血瘀、水停為標(biāo)[3]，故臨床上多以益氣溫陽活血利水為心力衰竭的治療大法[4]，其療效肯定，得到了廣大臨床研究者的認同。本文將采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價中醫(yī)溫陽法中含肉桂中藥治療心力衰竭的臨床研究現(xiàn)狀，為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 溫陽法（含肉桂）治療心力衰竭的隨機對照試驗，發(fā)表形式不限，采用盲法不限;所有納入的研究對象均為診斷明確的心力衰竭患者，基線資料完整;試驗組干預(yù)措施包括單獨使用溫陽藥（肉桂）或者溫陽藥（肉桂）聯(lián)合西藥，考慮到溫陽藥（肉桂）的治療效果無法區(qū)分，因此排除溫陽藥（肉桂）與其他中醫(yī)藥措施（如其他中藥、氣功、太極、針灸、艾灸和推拿）聯(lián)合使用的試驗。對照組治療措施包括抗心力衰竭藥物或基礎(chǔ)治療藥物，排除使用中藥作為對照組的臨床研究，治療的持續(xù)時間為至少12 d;對以下指標(biāo)進行合并分析，包括臨床療效、中醫(yī)證候療效、心功能療效、LVEF、LVED、6MWT的相關(guān)文獻。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗設(shè)計不規(guī)范，療效評價標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范;原始文獻前后描述不一致者;原始文獻數(shù)據(jù)雷同，重復(fù)發(fā)表者;無法獲取原文;文獻綜述、個案報道、動物實驗研究、治療經(jīng)驗總結(jié)、理論探討等研究類型文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索以下電子數(shù)據(jù)庫從其成立至2020年3月：中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施（CNKI，1980-2020），中國科學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫（維普）（VIP，1989-2020），萬方數(shù)據(jù)庫（1998-2020）進行了檢索，英文文獻庫包括Cochrane Library（1996-2020），PubMed（1959-2020）和EMBASE（1980-2020）。為檢索最大可能的文獻次數(shù)，我們還檢索了中國臨床試驗注冊網(wǎng)站（http：//www.chictr.org/）中正在進行的注冊臨床試驗和未發(fā)表的文章。不限制出版地區(qū)或語言。檢索詞為（“心力衰竭”或“心衰”）和（“溫陽”或“warming Yang”或“wen yang”）和（“臨床試驗”或“隨機臨床試驗”或“隨機對照試驗”），靈活使用主題詞和自由詞進行檢索。

1.4 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 兩位評價員根據(jù) Cochrane 偏倚風(fēng)險評估量進行質(zhì)量評價。提取納入文獻資料包括：作者，標(biāo)題，出版年份，樣本量，年齡，性別分布，診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究設(shè)計，治療和對照組干預(yù)措施，試驗持續(xù)時間，結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)。所有文獻由兩人相互獨立閱讀提取。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)開發(fā)的Revman5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。對納入研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若I2<50%，認為研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性低，可以忽略，釆用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，反之采用隨機效應(yīng)模型。若存在異質(zhì)性對Meta分析結(jié)果的真實性有影響，則不對該指標(biāo)進行Meta分析而進行描述性分析。當(dāng)納入研究的任何特定結(jié)果的數(shù)量超過10個時，應(yīng)用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 見圖1。

2.2 研究特點 本研究共納入隨機對照試驗12篇，共涉及1233例研究對象，其中治療組564例，對照組669例。12 項研究參考了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分研究參考了中醫(yī)證候診斷。見表1。

在所有的 12 項研究[5-16]中，西醫(yī)常規(guī)治療包括包括血管緊張素受體拮抗劑、強心劑、利尿劑、血管擴張劑、β-受體阻滯劑等和基礎(chǔ)疾病用藥，7項研究[5-7，12-13，15-16]對照組使用常規(guī)西藥治療。治療周期持續(xù)12～270 d，多數(shù)在28 d，納入研究使用的結(jié)局評價指標(biāo)不盡相同。見表2。

2.3 質(zhì)量評價 12 項研究質(zhì)量均較低，全部研究均表示采用隨機對照試驗，但只有4項研究使用隨機數(shù)字表法，1項研究[10]按病志號抽簽分組，1項研究[14]以患者就診順序分組，為高風(fēng)險，所有研究均未提及分配隱藏和盲法。所有受試者均完成試驗，無脫落病例報道，全部研究均未提及隨訪。根據(jù) Cochrane 偏倚風(fēng)險評估量表評價全部研究的偏倚風(fēng)險，由于所有12項納入研究的試驗方案均無法獲得，因此是否有其他偏倚風(fēng)險無法明確。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 7項研究[6，10，12-16]評價了臨床療效，各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組臨床療效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001），與對照組相比有顯著優(yōu)勢。具體結(jié)果見圖3。

2.4.2 中醫(yī)證候療效 3項研究[8-9，11]評價了治療后中醫(yī)證候療效，各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，溫陽藥組中醫(yī)證候療效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001），與對照組相比有顯著優(yōu)勢。具體結(jié)果見圖4。

2.4.3 心功能療效 2項研究[8-9]評價了心功能療效，各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，合并分析結(jié)果顯示試驗組的總有效率優(yōu)于對照組（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）。具體結(jié)果見圖5。

2.4.4 超聲心動圖指標(biāo) 8項研究進行了心臟超聲指標(biāo)評價，但各研究間所測指標(biāo)不同。

7項研究[6，8，10-12，15-16]評價了治療后的LVEF改善情況，各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=49%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。合并結(jié)果分析顯示，2組在LVEF增加量方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001），提示試驗組在改善心衰患者左室射血分數(shù)方面優(yōu)于對照組。具體結(jié)果見圖6。5項研究[6，8，11，13，16]評價了治療后的LVED改善情況，各研究之間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進行分析。合并結(jié)果分析顯示，試驗組在降低LVED方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001），提示試驗組在延緩心室重構(gòu)方面與對照組相比有顯著優(yōu)勢。具體結(jié)果見圖7。2項研究[11，15]評價了治療后的6MWT改善情況，各研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示試驗組能顯著增加患者6 min步行試驗的步行距離（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<;0.0001），與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。具體結(jié)果見圖8。

2.5 安全性分析 納入的12個研究中，7個研究[6，8，9，11-13，16]未報告不良事件，僅有5個研究[5，7，10，14-15]報告了不良事件，其中3個研究[10，14-15]報告未發(fā)現(xiàn)不良事件，在2個報告[5，7]發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)的研究中，1個研究[5]報告了治療組有6例出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，對照組有10例出現(xiàn)，治療組有3例出現(xiàn)利尿劑抵抗，對照組有13例出現(xiàn)。1個研究[7]報告了治療組有6例因服用中藥出現(xiàn)惡心癥狀，3例出現(xiàn)嘔吐，改為飯后服用癥狀消失，在治療過程中無一例出現(xiàn)地高辛中毒。故沒有足夠的證據(jù)揭示溫陽利水中藥復(fù)方的不良反應(yīng)，其安全性尚待進一步調(diào)查。

2.6 發(fā)表偏倚 在本系統(tǒng)評價中，各項研究指標(biāo)的文獻數(shù)量均未達到10篇，故不運用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 心力衰竭研究現(xiàn)狀探討 近年來，心力衰竭的治療理念已經(jīng)隨著病理生理學(xué)水平認識的進步而轉(zhuǎn)變，從短期改善血流動力學(xué)措施，轉(zhuǎn)為長期阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活以及延緩心室重構(gòu)的措施，治療目標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)榻档托乃サ乃劳雎屎妥≡郝剩芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的地位得到了提升，器械輔助和外科手術(shù)治療得到了推廣應(yīng)用。但在臨床實踐中，大部分心衰患者未按指南推薦用藥或已用藥但未達到指南推薦劑量，導(dǎo)致其生存率無法提高，生活質(zhì)量無法持續(xù)改善，療效無法令人滿意。根據(jù)心力衰竭的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)中“心悸”、“喘證”“水腫”“心衰病”等范疇，其基本病機是本虛標(biāo)實，以氣虛、陽虛為主，血瘀、水停為標(biāo)[3]，故臨床上多以益氣溫陽活血利水為心力衰竭的治療大法[4]。其療效肯定，得到了廣大臨床研究者的認同，且沒有增加不良反應(yīng)。

3.2 肉桂治療心衰病研究現(xiàn)狀 肉桂為樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥樹皮，也稱菌桂、牡桂[17]。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，“味辛溫，主百病，養(yǎng)精神，和顏色，利關(guān)節(jié)，補中益氣。為諸藥先聘通使，久服通神，輕身不老。面生光華，眉好常如童子?！逼湮缎粮?，性大熱，歸腎、脾、心、肝，主要功效有溫煦氣血、補火助陽、散寒止痛，常用于治療腎陽虛證、寒凝痛癥、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)閉經(jīng)以及虛陽上浮等[18]。肉桂主要成分是桂皮醛（75%～90%），可通過擴張外周血管、改善血管循環(huán)，同時改善心肌缺血狀態(tài)，發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用[19]，郝霽萍等[20]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，其成分之一的肉桂酸預(yù)處理后能夠減少大鼠的心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮保護心肌功能的作用;其成分之一的單香體豆素也可預(yù)防靜脈或動脈血栓形成，提高離體心臟的冠脈血流量[21]。其作用機制現(xiàn)代研究還在進一步深入。

3.3 Meta分析在心力衰竭研究中的意義 在治療心力衰竭中，西醫(yī)主要方法為抑制RASS系統(tǒng)激活、延緩心室重構(gòu)等，并針對血壓、血脂、血糖等指標(biāo)對癥治療，但目前臨床療效預(yù)期低于預(yù)期，多種類藥物同時服用，大大降低了患者的依從性和生存質(zhì)量，在這種背景下依托于傳統(tǒng)中藥的理論及經(jīng)驗優(yōu)勢，嘗試整體合參，辨證論治施用中藥治療心力衰竭，取得了一定的成果。

綜上，本文對所查獲的臨床研究和數(shù)據(jù)報道資料進行Meta分析，可以減少單篇文獻的片面性和各研究間的異質(zhì)性，同時對溫陽藥肉桂治療心力衰竭有效性、安全性和可靠性做出更為科學(xué)、客觀的評價。

4 小結(jié)

本研究表明，溫陽藥肉桂治療心力衰竭的臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，溫陽藥肉桂組臨床療效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001）、中醫(yī)證候療效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001）、心功能療效更好（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）;溫陽藥肉桂組可提高LVEF（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001）、減小LVED（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001）、增加6MWT（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<0.0001）。

本研究的局限性在于：（1）僅納入了12篇研究，只有4項研究采用隨機數(shù)字表法，1項研究[10]按病例號抽簽分組，1項研究[14]以患者就診順序分組，各項研究均未提及分配隱藏，納入研究均為中文文獻，各研究樣本量相差較大，因此可能存在實施偏倚和測量偏倚的可能性，文獻質(zhì)量均較低，證據(jù)強度有限。（2）納入的研究均將臨床療效、中醫(yī)證候（癥狀）療效作為主要評價指標(biāo)，用顯效、有效、無效等來進行判定，缺乏相對統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，主觀性較強，相對客觀的療效評價手段如LVEF、LVED、6MWT等的運用較少。（3）各項研究均無相關(guān)不良反應(yīng)的量化評價，無法進行客觀的安全性評價。（4）由于所有研究均無相關(guān)終點事件的報道（如病死率、心血管事件發(fā)生率等），也沒有與患者生活質(zhì)量相關(guān)的指標(biāo)，治療后隨訪情況均不詳。尚需更多嚴格設(shè)計的大樣本、多中心的高質(zhì)量隨機對照試驗加以證實。在未來進行的相關(guān)臨床研究中，應(yīng)進一步提高方法學(xué)質(zhì)量，可行的盲法和分配隱藏方案需要研究者做出深入探索;重視中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)化原則，建立規(guī)范統(tǒng)一的中醫(yī)療效評價體系，關(guān)注患者生存質(zhì)量;完善隨訪和不良反應(yīng)報告等。同時要積極開展多中心大樣本量的研究，以便更好地驗證中醫(yī)益氣溫陽、活血利水法治療慢性心力衰竭的療效性和安全性。

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（收稿日期：2021-09-01）