安徽省高值肺癌靶向代表藥物可及性分析及實(shí)證研究

吳穎其，張圣雨，王猛，吳菲，朱鵬里，沈愛(ài)宗

Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2020 年版）中國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示［1］，2015 年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例，發(fā)病率為57.26/10萬(wàn)；2015年中國(guó)肺癌死亡人數(shù)約為63.1 萬(wàn)例，死亡率為45.87/10 萬(wàn)，肺癌高發(fā)病率、高死亡率均居全球惡性腫瘤首位。其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的87.05%［2-4］，每年全球有超過(guò)一百萬(wàn)人死于NSCLC［5］。新型靶向治療藥物給予NSCLC 病人帶來(lái)希望的同時(shí)，也因價(jià)格昂貴而使可及性受到較大限制。聯(lián)合國(guó)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、文化權(quán)利委員會(huì)第22屆會(huì)議通過(guò)的意見(jiàn)對(duì)藥品可及性定義，即每個(gè)人能夠安全地、實(shí)際地獲得適當(dāng)、高質(zhì)量、價(jià)格可承受、文化上可接受的藥品，并方便獲得合理使用藥品的相關(guān)信息［6］。惡性腫瘤治療手段發(fā)展較快，抗腫瘤藥物的研發(fā)因開發(fā)難度大、成本高、周期長(zhǎng)而導(dǎo)致藥品價(jià)格相對(duì)較高，因此高值抗腫瘤藥物的可及性也備受關(guān)注［7-8］。為進(jìn)一步規(guī)范抗腫瘤基本藥物的遴選機(jī)制，依據(jù)國(guó)家藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理政策和制度規(guī)范，需加強(qiáng)基于全面系統(tǒng)的抗腫瘤藥物評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)整理分析和藥物政策研究。本文擬運(yùn)用世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際健康行動(dòng)機(jī)構(gòu)（HAI）的標(biāo)準(zhǔn)化方法［9-10］評(píng)價(jià)安徽省高值肺癌靶向藥物的可及性現(xiàn)狀，通過(guò)藥品價(jià)格、可獲得性和可負(fù)擔(dān)性三個(gè)可及性指標(biāo)，調(diào)查與實(shí)證分析安徽省目前高值肺癌靶向藥物應(yīng)用現(xiàn)狀，從而為醫(yī)療保障政策制定與實(shí)施提供參考。

1 材料與方法

1.1 調(diào)查時(shí)間價(jià)格水平指標(biāo)獲取2019 年同期價(jià)格；可獲得性指標(biāo)研究的時(shí)間為2019年1月至12月；可負(fù)擔(dān)性實(shí)證研究對(duì)象為2017—2019年數(shù)據(jù)。

1.2 樣本藥品的選定通過(guò)文獻(xiàn)分析法［11］和專家訪談法確定樣本藥品。與歐美相比，亞洲NSCLC 病人中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變更為常見(jiàn)，約占40%～55%。經(jīng)過(guò)測(cè)算安徽省非小細(xì)胞肺癌EGFR 突變病人量約1.2 萬(wàn)～1.7 萬(wàn)，此類疾病的高值靶向藥物可及性直接影響病人治療方案的制定、實(shí)施與延續(xù)，但卻鮮有相關(guān)研究與報(bào)道。課題組組織多名腫瘤科臨床醫(yī)生、醫(yī)保辦專家、相關(guān)專業(yè)臨床藥師及醫(yī)院藥事管理委員會(huì)成員等組成了臨床綜合評(píng)價(jià)管理專家組，結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)藥物開展藥物遴選。最終選擇適應(yīng)證相似、客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等臨床療效相當(dāng)、不良反應(yīng)輕的小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的代表藥物吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）作為研究對(duì)象。初步調(diào)查中發(fā)現(xiàn)安徽省臨床應(yīng)用中吉非替尼有原研藥（OBs）和仿制藥，選擇最低價(jià)格仿制藥（LPGs），厄洛替尼僅有原研藥品，在調(diào)查地區(qū)暫無(wú)同類仿制藥。

1.3 調(diào)查地區(qū)和機(jī)構(gòu)本研究按照全樣本采集的原則，通過(guò)藥品集中采購(gòu)平臺(tái)獲取樣本藥品的配備情況和價(jià)格信息。將安徽省分為四個(gè)地區(qū)，分別為合肥、皖北（宿州、淮北、蚌埠、阜陽(yáng)、淮南）、皖中（六安、滁州、安慶、馬鞍山）和皖南（黃山、蕪湖、銅陵、宣城、池州）。涉及配備三種樣本藥品的機(jī)構(gòu)共219家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，其中公立醫(yī)院158家（三級(jí)醫(yī)院81家，二級(jí)醫(yī)院77 家）、衛(wèi)生服務(wù)中心3 家、私立醫(yī)院26家（三級(jí)醫(yī)院14家、二級(jí)醫(yī)院12家）和藥店58家。具體調(diào)查機(jī)構(gòu)分布情況見(jiàn)表1。

表1 調(diào)查機(jī)構(gòu)樣本分布情況

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 價(jià)格水平 本研究以中位價(jià)格比（MPR）進(jìn)行價(jià)格水平分析。對(duì)應(yīng)藥品的國(guó)際參考價(jià)格（IRP）采用衛(wèi)生管理科學(xué)（MSH）網(wǎng)站發(fā)布的“國(guó)際藥品價(jià)格定價(jià)指南”（更新至2015年版）［12］。通過(guò)國(guó)家或省級(jí)藥品集中采購(gòu)平臺(tái)或其他來(lái)源，獲得藥品采購(gòu)價(jià)格，計(jì)算中位價(jià)格，或與最近一年的國(guó)際藥價(jià)指南的價(jià)格進(jìn)行比較，計(jì)算MPR。WHO 推薦［13］MPR≤2代表調(diào)查價(jià)格為公立機(jī)構(gòu)與私立機(jī)構(gòu)平均可接受的當(dāng)?shù)貎r(jià)格，MPR＞2 則代表不可接受的當(dāng)?shù)貎r(jià)格。MPR=某一藥品的單位價(jià)格的中位數(shù)/該藥的國(guó)際參考價(jià)格。

1.4.2 可獲得性（Availability）藥品可獲得性可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品配備率等指標(biāo)反映［14-15］。在對(duì)藥品可獲得性的等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，可獲得性為0 時(shí)認(rèn)為該藥品不可獲得，＜25%為可獲得性低，25%～50%為可獲得性一般，50%～75%為可獲得性較高，＞75%為該藥品的可獲得性高?？色@得性計(jì)算公式：可獲得性=可提供藥品的機(jī)構(gòu)數(shù)/調(diào)研機(jī)構(gòu)的總數(shù)×100%。

1.4.3 可負(fù)擔(dān)性（Affordability）政府部門中非技術(shù)人員的最低日薪標(biāo)準(zhǔn)參考當(dāng)?shù)厝肆Y源和社會(huì)保障部門規(guī)定的最低日工資標(biāo)準(zhǔn)。農(nóng)村、城鎮(zhèn)居民人均可支配收入數(shù)據(jù)來(lái)自2017—2019 年安徽省統(tǒng)計(jì)年鑒。計(jì)算基本藥物使用療程時(shí)，急性疾病按7 d用量、慢性疾病按30 d 用量計(jì)算療程［9，16］，考慮治療NSCLC 需要長(zhǎng)期用藥直至疾病進(jìn)展，因此采用30 d用量計(jì)算。鑒于未納入所有住院藥品費(fèi)用和檢查費(fèi)用等對(duì)于病人的負(fù)擔(dān)，以及醫(yī)保報(bào)銷比例不同不能全部計(jì)算，本研究認(rèn)為可負(fù)擔(dān)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：＞30%為“災(zāi)難性支出”。我國(guó)沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上有研究認(rèn)為疾病費(fèi)用支出相當(dāng)于個(gè)人收入的40%以上時(shí)［17］，將直接導(dǎo)致病人陷入災(zāi)難，即“災(zāi)難性支出”。可負(fù)擔(dān)性=藥物治療期費(fèi)用/最低日薪=（藥品中標(biāo)價(jià)格/包裝總劑量×日劑量×治療期）/最低日薪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用Excel軟件進(jìn)行整理匯總，并采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。本研究對(duì)分類變量采用χ2檢驗(yàn)，校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多個(gè)獨(dú)立樣本的組間兩兩比較，校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05/組數(shù)，本研究中四個(gè)地區(qū)組間兩兩比較，α＜0.0125表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 價(jià)格水平 2015 年“國(guó)際藥品價(jià)格定價(jià)指南”中提供的相應(yīng)藥品價(jià)格，厄洛替尼的IRP 為每片（0.15 g）46.33 美元/片，未查到吉非替尼的IRP。通過(guò)網(wǎng)站和調(diào)查等途徑查詢到2019 年同廠家同規(guī)格的吉非替尼在多國(guó)的藥品價(jià)格，取中位數(shù)再乘以稅率后獲得吉非替尼IRP 為810.9 元/片。通過(guò)計(jì)算兩種進(jìn)口藥品的MPR 均低于2（見(jiàn)表2），即表示價(jià)格水平為調(diào)查地區(qū)可接受價(jià)格。

表2 調(diào)查藥品的價(jià)格水平

2.2 總體可獲得性為了更好地反映安徽省非小細(xì)胞肺癌EGFR 基因突變藥物的實(shí)際可獲得性，在對(duì)仿制藥和原研藥進(jìn)行調(diào)查時(shí)，同一通用名藥品有一種可獲得即認(rèn)為該仿制藥/原研藥可獲得。吉非替尼總體可獲得性82.20%（180/219）高于厄洛替尼60.73%（133/219），厄洛替尼（OBs）高于任意單一品種吉非替尼。吉非替尼（LPGs）可獲得性高（＞75%），為57.99%（127/219），但吉非替尼（OBs）的可獲得性一般（25%～50%），為46.58%（102/219），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.1 藥品在不同機(jī)構(gòu)的可獲得性 具體分析三種藥品在不同機(jī)構(gòu)的可獲得性可知，吉非替尼（LPGs）在公立機(jī)構(gòu)和私立機(jī)構(gòu)的可獲得性均較高（50%～75%），吉非替尼（OBs）在公立機(jī)構(gòu)的可獲得性較高（50%～75%），但在私立醫(yī)院和藥店的可獲得性一般（25%～50%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；厄洛替尼（OBs）在公立機(jī)構(gòu)和私立醫(yī)院的可獲得性較高（50%～75%），但在藥店的可獲得性一般（25%～50%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三種藥品在不同機(jī)構(gòu)可獲得性/例（%）

2.2.2 藥品在不同地區(qū)的可獲得性 具體分析三種藥品在不同地區(qū)的可獲得性可知，吉非替尼（LPGs）在合肥、皖中和皖南的可獲得性均較高（50%～75%），在皖北可獲得性一般，但各地區(qū)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；吉非替尼（OBs）在合肥和皖南的可獲得性較高（50%～75%），但在皖北和皖中的可獲得性一般（25%～50%），其中皖中與合肥兩地區(qū)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.012 5）；厄洛替尼（OBs）在除皖中可獲得性一般（25%～50%）以外，其他地區(qū)均可獲得較高（50%～75%），各地區(qū)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三種藥品在不同地區(qū)可獲得性/例（%）

2.3 可負(fù)擔(dān)性實(shí)證研究對(duì)安徽省某大型綜合性三甲醫(yī)院2017—2019 年非小細(xì)胞肺癌EGFR 陽(yáng)性病人住院期間應(yīng)用上述三種藥物的973例進(jìn)行可負(fù)擔(dān)性分析，共973 例次，325 名病人。調(diào)查統(tǒng)計(jì)醫(yī)保報(bào)銷前后調(diào)查藥品的費(fèi)用、住院藥品總費(fèi)用和住院總費(fèi)用，經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷后病人未因所患疾病陷入災(zāi)難性支出，見(jiàn)表5。2017—2019年安徽省農(nóng)村、城鎮(zhèn)可支配收入水平對(duì)可負(fù)擔(dān)性進(jìn)行量化研究，城鎮(zhèn)可負(fù)擔(dān)性好于農(nóng)村，2018 年、2019 年可負(fù)擔(dān)性優(yōu)于2017年。見(jiàn)表6。

表5 2019年住院各項(xiàng)費(fèi)用報(bào)銷前后對(duì)可負(fù)擔(dān)性的影響

表6 2017—2019年農(nóng)村、城鎮(zhèn)居民調(diào)查藥品費(fèi)用的可負(fù)擔(dān)性情況

3 討論

3.1 開展抗腫瘤藥物綜合評(píng)價(jià)的重要意義2019年4月，國(guó)家發(fā)布《國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》（國(guó)衛(wèi)藥政函〔2019〕80號(hào)）要求各省扎實(shí)推進(jìn)和科學(xué)開展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)，對(duì)藥品臨床使用的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性六個(gè)維度進(jìn)行綜合評(píng)估。

可獲得性是指能夠在有效運(yùn)作的衛(wèi)生系統(tǒng)內(nèi)獲得藥物，并保證適當(dāng)?shù)臄?shù)量和劑型。強(qiáng)調(diào)物理上可及，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)、流通企業(yè)經(jīng)營(yíng)、藥方購(gòu)買或存貨，及醫(yī)生處方等情況。可負(fù)擔(dān)性主要通過(guò)對(duì)藥品的價(jià)格在不同年份和地區(qū)之間橫縱向比較以及在醫(yī)療機(jī)構(gòu)與零售藥店之間進(jìn)行比較來(lái)衡量?？色@得性和可負(fù)擔(dān)性指標(biāo)是結(jié)果維度，可用于國(guó)家藥品政策目標(biāo)的完成性評(píng)估，并為完善藥品政策提供決策性依據(jù)。

3.2 國(guó)家醫(yī)療保障政策的有效實(shí)施吉非替尼與厄洛替尼是第一代可逆性EGFR-TKIs，分別于2003年和2004 年經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，均被推薦作為EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC 病人的一線治療［2，18-19］。張東等［20］比較了二者的藥物經(jīng)濟(jì)性，厄洛替尼較吉非替尼的日均成本更高（分別是74.94 美元和59.98 美元），但PFS顯著延長(zhǎng)（分別是1.15年和0.79年）。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，兩種進(jìn)口藥品在調(diào)查地區(qū)的MPR 均低于2，表明價(jià)格水平均低于國(guó)際參考價(jià)格，為當(dāng)?shù)乜山邮軆r(jià)格?？韶?fù)擔(dān)性指標(biāo)通過(guò)2017—2019 年安徽省農(nóng)村、城鎮(zhèn)可支配收入水平的實(shí)證研究發(fā)現(xiàn)，城鎮(zhèn)居民由于年收入水平高，可負(fù)擔(dān)性好于農(nóng)村居民。隨著吉非替尼和厄洛替尼按醫(yī)保藥品目錄乙類藥品進(jìn)行管理，醫(yī)保實(shí)際支付比例城鎮(zhèn)（職工醫(yī)保≥75%，居民醫(yī)保≥70%）高于農(nóng)村（≥50%）。但是農(nóng)村居民2018 年、2019 年整體可負(fù)擔(dān)性逐漸優(yōu)于2017 年。醫(yī)保報(bào)銷因素納入病人費(fèi)用后，2017—2019 年經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷，病人的全年自付住院總費(fèi)用、住院藥品總費(fèi)用和調(diào)查藥品費(fèi)用占實(shí)際收入的比重均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于40%，有效避免了肺癌病人個(gè)人及家庭的災(zāi)難性醫(yī)療支出，“因病致貧”的人數(shù)顯著下降，國(guó)家惠民政策得到充分體現(xiàn)。

3.3 全面藥品政策的精準(zhǔn)施策2019 年9 月底，安徽省發(fā)布《安徽省落實(shí)國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)和使用試點(diǎn)擴(kuò)圍工作實(shí)施方案》（皖醫(yī)保發(fā)〔2019〕55號(hào)），各地和省屬公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)落實(shí)醫(yī)?；痤A(yù)付要求，完善醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)與采購(gòu)價(jià)協(xié)同機(jī)制，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)監(jiān)控措施。在調(diào)查地區(qū)，病人可以通過(guò)多途徑購(gòu)買到長(zhǎng)期服用的EGFR-TKIs，如吉非替尼和厄洛替尼。吉非替尼（不計(jì)OBs 或LPGs）和厄洛替尼的總體可獲得性分別為82.20%和60.73%，厄洛替尼（OBs）相對(duì)于任意國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口的吉非替尼可獲得性較高。吉非替尼和厄洛替尼在公立機(jī)構(gòu)配備率均較高，但在私立醫(yī)院或藥店的配備率一般；吉非替尼（LPGs）和吉非替尼（OBs）在合肥和皖南的配備率均較高，皖中一般（P＜0.012 5），厄洛替尼（OBs）與吉非替尼類似，皖中可獲得性最低（P＞0.05）。

許多國(guó)家通過(guò)藥品價(jià)格談判作為控制藥費(fèi)的一個(gè)重要手段。近年來(lái)，由國(guó)家衛(wèi)生健康委牽頭聯(lián)合多個(gè)相關(guān)部門與藥企進(jìn)行藥品價(jià)格談判，并相繼出臺(tái)了一系列措施促進(jìn)高值靶向藥物的可及性。袁雪丹等［21］表示藥品價(jià)格設(shè)定一般需要藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)作支撐，通過(guò)量?jī)r(jià)協(xié)議、折扣或回補(bǔ)等措施擴(kuò)大采購(gòu)量進(jìn)而保證企業(yè)利潤(rùn)，是談判方尤其是藥企方關(guān)注的重點(diǎn)。國(guó)家也通過(guò)仿制藥政策避免醫(yī)保費(fèi)用支出過(guò)高、控制藥價(jià)、降低成本［22］等。

3.4 評(píng)價(jià)方法的確定與局限價(jià)格評(píng)價(jià)指標(biāo)是此次可及性調(diào)查中的難點(diǎn)，首先國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)價(jià)格的獲得需要國(guó)際參考單位中位數(shù)，由于在WHO 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)價(jià)格目錄中并未納入所有抗腫瘤藥物，因此國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)價(jià)格無(wú)法全面準(zhǔn)確獲得。通過(guò)盡可能搜集較多國(guó)際價(jià)格獲得國(guó)際參考中位數(shù)，不失為彌補(bǔ)MPR 計(jì)算指標(biāo)的一種方式?？色@得性調(diào)查的創(chuàng)新之處在于從不同維度分析三種腫瘤靶向藥的可獲得性，結(jié)合地域、醫(yī)療機(jī)構(gòu)屬性以及原研藥與仿制藥等綜合分析。因此在分析時(shí)可做到三種藥物在多因素情況下的可獲性對(duì)比，更客觀地反映在不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的病人可獲得三種抗腫瘤藥物的客觀情況。NSCLC 病人維持治療無(wú)法計(jì)算療程，按慢性疾病的治療周期一般為30 d，實(shí)際調(diào)查發(fā)現(xiàn)腫瘤住院病人每次住院時(shí)間并非對(duì)應(yīng)一次完整的治療療程，因此需要根據(jù)模擬情景下計(jì)算病人一個(gè)療程所花費(fèi)的藥品總費(fèi)用。政府部門中非技術(shù)人員的最低日薪標(biāo)準(zhǔn)難以界定與獲得，因此參考相關(guān)文獻(xiàn)［23-24］按照地區(qū)最低日工資標(biāo)準(zhǔn)?？紤]WHO/HAI法對(duì)抗腫瘤藥物可負(fù)擔(dān)性研究的可行性尚未統(tǒng)一，因此課題組創(chuàng)新地選取了住院病人平均調(diào)查藥品費(fèi)用、平均住院藥品總費(fèi)用及平均住院總費(fèi)用三個(gè)費(fèi)用指標(biāo)與最低日工資標(biāo)準(zhǔn)的比值來(lái)衡量藥品的可負(fù)擔(dān)性。本研究可負(fù)擔(dān)性實(shí)證調(diào)查中可負(fù)擔(dān)性均較低，雖然與住院期間醫(yī)保承擔(dān)一定比例有關(guān)，也考慮到未包括病人在其他醫(yī)院或藥店購(gòu)買的藥品，因此本研究未反映肺癌病人整個(gè)治療過(guò)程的藥物可負(fù)擔(dān)性。課題組下一步計(jì)劃將可負(fù)擔(dān)性與可獲得性的廣覆蓋性形成對(duì)應(yīng)效應(yīng)分析，并借助數(shù)據(jù)平臺(tái)或多中心合作來(lái)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的可溯性和完整性。

本研究依照《抗腫瘤藥物臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南》（試行），參考借鑒國(guó)際WHO/HAI 可及性評(píng)估方法，并結(jié)合國(guó)際藥物評(píng)估有益做法和經(jīng)驗(yàn)，評(píng)估安徽省EGFR-TKIs 代表藥物的可及性情況，有助于逐步實(shí)現(xiàn)所有抗腫瘤藥物臨床綜合評(píng)價(jià)工作的科學(xué)化、同質(zhì)化和規(guī)范化，為全國(guó)抗腫瘤藥物臨床綜合評(píng)價(jià)提供借鑒。