劉玉龍，舒冰

男性乳腺增生（gynecomastia，GYN）是指由于生理或病理性因素引起雌激素/雄激素比例失調(diào)而導(dǎo)致男性乳腺結(jié)締組織異常增生的一種乳腺疾病，臨床通常表現(xiàn)為雙側(cè)乳房進(jìn)行性增大，乳暈下區(qū)域出現(xiàn)觸痛性腫塊，嚴(yán)重者乳房逐漸隆起如女性乳房大小，少數(shù)病人出現(xiàn)溢乳［1］。本研究就1 例心力衰竭病人在使用螺內(nèi)酯治療過程中出現(xiàn)單側(cè)GYN 癥狀進(jìn)行如下報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為臨床提供參考。

1 病例資料

男，80 歲，體質(zhì)量67.5 kg，因“反復(fù)胸痛8 年，心慌胸悶2 d”于2020 年3 月15 日入院。入院診斷為“①冠心病、冠狀動(dòng)脈支架植入后狀態(tài)、冠狀動(dòng)脈肌橋、心功能Ⅱ級(jí)；②心律失常、頻發(fā)室早；③原發(fā)性高血壓3級(jí)（極高危組）；④腰椎間盤突出癥；⑤陳舊性腦梗死?！奔韧∈罚涸l(fā)性高血壓2年余，規(guī)律口服纈沙坦分散片40 mg，1 次/天，血壓控制良好；腔隙性腦梗死病史多年，無后遺癥；否認(rèn)糖尿病、肝炎、結(jié)核等病史；否認(rèn)藥物及食物過敏史；否認(rèn)家族遺傳病史。病人曾于2012 年因胸痛到北京阜外醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影檢查，后植入支架一枚，查有心肌橋。2017年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影顯示支架遠(yuǎn)端狹窄，予以藥物球囊擴(kuò)張，好轉(zhuǎn)出院后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片100 mg、口服、1 次/天，硫酸氫氯吡格雷片75 mg、口服、1次/天，阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚口服，螺內(nèi)酯片20 mg、口服、1 次/天，纈沙坦分散片40 mg、口服、1次/天。2018 年3 月發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房腫脹，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行乳房B 超檢查顯示乳腺增生，停用螺內(nèi)酯片約2個(gè)月后乳房恢復(fù)正常。2019年7月因反復(fù)胸悶入住我院，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)后出院規(guī)律服用硫酸氫氯吡格雷片75 mg、口服、1 次/天，阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚口服，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg、口服、1 次/天，單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg、口服、1 次/天，螺內(nèi)酯片20 mg、口服、1 次/天（上海福達(dá)制藥有限公司，批號(hào)21190704），纈沙坦分散片40 mg、口服、1 次/天。2020 年1 月病人再次發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房脹痛，未停藥。此次入院病人因無明顯誘因下出現(xiàn)心慌、胸悶不適，在家休養(yǎng)無好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治就診于我院。

病人入院完善相關(guān)檢查，體檢：體溫36 ℃，脈搏58 次/分，呼吸21 次/分，血壓100/70 mmHg；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。左側(cè)乳房發(fā)熱并有明顯脹感，質(zhì)地柔軟，觸摸輕度壓痛，無溢乳，雙下肢可見水腫。心電圖顯示竇性心律，P-R 間期延長(zhǎng)。心臟彩超顯示左房增大，左心收縮功能輕度減低，射血分?jǐn)?shù)（EF）49%。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.29×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）0.78，淋巴細(xì)胞百分比（LYM%）0.15，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.27×1012/L，血小板計(jì)數(shù)（Plt）212×109/L，凝血酶原時(shí)間（PT）12.90 s，氨基末端B型鈉尿肽前體213.0 pg/mL，血鉀5.09 mmol/L，血鈉130.80 mmol/L，血氯93.10 mmol/L，甲狀腺激素五項(xiàng)檢查結(jié)果正常。予以硫酸氫氯吡格雷片75 mg、口服、1 次/天，抗血小板聚集；纈沙坦分散片40 mg、口服、1 次/天降壓；琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg、口服、1 次/天控制心室率；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg、口服、1 次/天擴(kuò)張血管；阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚口服調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊；托拉塞米片10 mg、口服、1 次/天利尿；鹽酸美西律片50 mg、口服、3 次/天控制室性早搏?？紤]病人不能耐受乳房脹痛，停用入院前服用的螺內(nèi)酯片。

2 結(jié)果

4 月2 日病人出院，出院時(shí)心臟疾病控制可，無心慌胸悶癥狀，雙下肢未見水腫，1 個(gè)月后隨訪病人自訴乳房逐漸變小、疼痛減輕。出院診斷：螺內(nèi)酯致單側(cè)男性乳腺增生。

3 討論

在GYN 病例中，許多因素可改變雌激素/雄激素比例，其中藥物引起的GYN 占20%［2］。Deepinder等［3］基于一項(xiàng)循證回顧列出與GYN 明確相關(guān)的藥物有螺內(nèi)酯、西咪替丁、酮康唑、促生長(zhǎng)激素、雌激素、促性腺激素釋放激素、抗雄激素和5-α 還原酶抑制劑?？赡芘cGYN 相關(guān)的藥物包括利培酮、維拉帕米、硝苯地平、奧美拉唑、烷化劑、艾滋病藥物、合成類固醇和阿片類藥物。

結(jié)合病人病情及用藥情況，分析可能導(dǎo)致GYN的藥品為螺內(nèi)酯片。病人于2018 年3 月首次發(fā)現(xiàn)乳房異常，已服用螺內(nèi)酯片近9 個(gè)月，B 超顯示左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)樣增生，停用螺內(nèi)酯片2 個(gè)月后乳房恢復(fù)正常。2020年1月病人再次感覺乳腺異常，未停藥，至2020 年3 月入院檢查左側(cè)乳腺已顯著增生，已服用螺內(nèi)酯片近8個(gè)月。病人發(fā)生乳腺增生與使用螺內(nèi)酯片存在時(shí)間上的相關(guān)性；口服螺內(nèi)酯片出現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)樣增生，符合該藥已知的藥品不良反應(yīng)類型；停藥后，癥狀逐漸消失；再次服藥出現(xiàn)同樣反應(yīng)，排除器質(zhì)性疾病如分泌雌激素的腫瘤、肝硬化、腎功能不全或甲狀腺功能障礙等引起的病理性GYN，不良反應(yīng)與原患疾病、合并用藥等其他因素?zé)o關(guān)。綜上，根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］，對(duì)病人進(jìn)行藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”，即病人發(fā)生單側(cè)GYN為螺內(nèi)酯片引起。

螺內(nèi)酯是人工合成的甾體化合物，為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活，減輕體液瘀滯，抑制心肌重構(gòu)，臨床主要用于治療充血性心力衰竭、肝硬化腹水等疾病。常見不良反應(yīng)包括高鉀血癥和胃腸道反應(yīng)，而GYN 是比較少見的不良反應(yīng)。Chapman等［5］對(duì)ASCOT試驗(yàn)血壓未控制而使用螺內(nèi)酯為4線降壓藥的1 411例病人的研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯引起GYN 的發(fā)生率為6%。檢索近20 年CNKI、萬方、維普及Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)，螺內(nèi)酯引起GYN 的相關(guān)個(gè)案報(bào)道共有25 例（表1）［6-18］。年齡分布為36～91歲，≥65 歲病人18 例（占75%），臨床癥狀通常表現(xiàn)為雙側(cè)乳房不同程度腫脹、疼痛，病人使用螺內(nèi)酯出現(xiàn)GYN 呈可逆性，一般停藥后癥狀逐漸消失。25例病人中，12 例具體描述螺內(nèi)酯的發(fā)病時(shí)間，最短2 d，最長(zhǎng)12 個(gè)月，中位時(shí)間為1 個(gè)月。依據(jù)其說明書，螺內(nèi)酯治療水腫性疾病最大劑量不超過120 mg/d，治療高血壓最大劑量不超過80 mg/d，文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯用藥劑量以40～60 mg/d 給藥的GYN 病人居多（16 例，占64%），1 例報(bào)道用藥劑量300 mg/d 治療高血壓超出最高劑量［17］?；谝豁?xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)左心室收縮或舒張功能不全的病人使用螺內(nèi)酯劑量≥50mg/d 治療時(shí)，不良反應(yīng)呈劑量依賴效應(yīng)，該研究平均隨訪1.25 年，GYN 的發(fā)生率高達(dá)4.3%［19］。提示螺內(nèi)酯致GYN 與用藥劑量相關(guān)，但因個(gè)體化差異，低劑量時(shí)也可出現(xiàn)不良反應(yīng)，尤其65 歲以上老年病人服用螺內(nèi)酯時(shí)，因生理功能減退，機(jī)體對(duì)藥物的清除減慢，長(zhǎng)期用藥易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。本例老年病人首次發(fā)作時(shí)間為用藥后9 個(gè)月，用藥劑量?jī)H為20 mg，臨床表現(xiàn)為左側(cè)乳房腫痛明顯，這種情況較為少見，目前國(guó)內(nèi)外僅報(bào)道2例單側(cè)GYN個(gè)案。孫燕等［11］報(bào)道1例80歲慢性阻塞性肺氣腫合并心功能Ⅱ級(jí)病人使用螺內(nèi)酯片每次20 mg，2 次/天，治療2 周后，B 超顯示右側(cè)乳腺發(fā)育，予以停藥處理，2 個(gè)月后右側(cè)乳頭結(jié)節(jié)消失。Veeregowda等［14］報(bào)道1例52歲男性原發(fā)性高血壓人使用螺內(nèi)酯片每天40 mg，治療12個(gè)月后，出現(xiàn)右側(cè)乳房疼痛、腫脹，懷疑是螺內(nèi)酯引起的GYN；停用螺內(nèi)酯1 個(gè)月后，右側(cè)乳房疼痛消退，腫脹縮小。

表1 螺內(nèi)酯致男性乳腺增生25例臨床資料

目前對(duì)于螺內(nèi)酯致GYN 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，研究普遍認(rèn)為與血液循環(huán)環(huán)中性激素水平紊亂密切相關(guān)。一方面雌激素升高促進(jìn)男性乳腺的生長(zhǎng)發(fā)育，另一方面乳腺局部的雌激素/雄激素比例增高能刺激激素結(jié)合蛋白水平（SHBG）的合成，SHBG 與雄激素的親和力遠(yuǎn)大于雌激素，誘發(fā)GYN。由于螺內(nèi)酯具有抗雄激素作用，可選擇性地破壞睪丸，妨害睪酮生成，且能夠與雄激素受體結(jié)合，使雌激素的濃度相對(duì)升高，進(jìn)而引起雌激素/雄激素比例失調(diào)。其次，螺內(nèi)酯還可增強(qiáng)乳腺局部外周組織的芳香化酶活性，促進(jìn)睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化，從而引起局部組織雌激素過多而導(dǎo)致GYN［1］。研究顯示，短期應(yīng)用螺內(nèi)酯可增加雌激素水平，而長(zhǎng)期大量使用（每天超過200 mg，時(shí)間超過6 個(gè)月）會(huì)減少睪酮的產(chǎn)生，隨之由睪酮轉(zhuǎn)化生成的雌激素也會(huì)減少，易引起GYN、性欲減退等［20］。由此可見，螺內(nèi)酯引起的女性化效應(yīng)可能源于雌激素/雄激素比例失調(diào)，而不是增加雌激素的絕對(duì)量。值得注意的是，老年男性大多伴有不同程度的睪丸功能下降，雄激素和雌激素的代謝已發(fā)生變化，易引起SHBG 水平升高。同時(shí)，老年人身體脂肪含量增高，使外周組織的芳香化酶活性增強(qiáng)，上述變化進(jìn)一步加劇了乳腺局部組織中雌激素/雄激素比例失調(diào)，增加單側(cè)乳腺組織增生風(fēng)險(xiǎn)［21］。因此對(duì)于長(zhǎng)期服用螺內(nèi)酯片的老年病人，需密切監(jiān)測(cè)服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，若出現(xiàn)單側(cè)GYN癥狀時(shí)，應(yīng)考慮藥物誘發(fā)病因的可能性。

雖然螺內(nèi)酯致GYN 比較常見，也不會(huì)引起嚴(yán)重的后遺癥，停藥后經(jīng)過一段時(shí)間會(huì)自行消退，但給男性病人帶來的心理壓力應(yīng)予以特殊關(guān)注和疏導(dǎo)。由于螺內(nèi)酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，可引起體內(nèi)雌激素/雄激素比例失調(diào)，建議使用選擇性更強(qiáng)的第二代醛固酮受體拮抗劑依普利酮進(jìn)行替代治療。依普利酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有高度選擇性，且對(duì)雄激素和孕激素受體的親和力比螺內(nèi)酯小500倍，因此不易發(fā)生GYN 不良反應(yīng)［22］。此外，對(duì)于不能耐受乳房疼痛的病人可給予雄激素制劑（睪酮、雙氫睪酮庚烷）、雌激素拮抗劑（他莫昔芬）、芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）等藥物緩解疼痛，促進(jìn)發(fā)育乳房的消退。綜上，臨床醫(yī)師在為病人首次開具螺內(nèi)酯時(shí)應(yīng)注意詢問用藥史，調(diào)劑藥師亦需充分告知其藥品不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)GYN，需及時(shí)停藥或替換依普利酮治療。