子宮內(nèi)膜異位癥與不良妊娠結(jié)局的Meta分析*

梁文靚，吳章穎，李建，涂姜烈，肖子文

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽550004）

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis， EMS）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮以外的部位，其在育齡期婦女的發(fā)病率為10%～15%[1]。EMS 主要表現(xiàn)為下腹痛、痛經(jīng)、性交不適、不孕、月經(jīng)異常等[2]。目前，臨床上主要關(guān)注EMS 所致的不孕，而常忽略對圍生期的不良影響。既往研究表明，EMS 可增加多種不良妊娠結(jié)局的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如早產(chǎn)、前置胎盤、死胎、胎盤早剝、產(chǎn)后出血以及妊娠期糖尿病等[3-4]。同時(shí)，BERLAC 等[5]與LALANI等[6]研究表明，EMS 可顯著增加妊娠期高血壓（hypertension disorder in pregnancy， HDP）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，HADFIELD 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，EMS 并未增加HDP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，甚至可降低HDP 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此本研究通過對既往文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，旨在明確EMS 是否增加HDP 及其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為EMS 婦女的圍生期監(jiān)護(hù)及診治提供指導(dǎo)，以期改善EMS 婦女圍生期結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2010年1月1日—2020年12月31日，文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、 the Cochrane Library、 PubMed、 Web of science、 Embase。 英文檢索以MeSH 主題詞Endometriosis、 Pregnancy Outcome、 Case Control Study、Cohort Analysis、Relative Risk，同時(shí)結(jié)合自由詞Endometrioses、Endometrioma、Endometriomas、Pregnancy Outcomes、Outcome， Pregnancy、Outcomes，Pregnancy 檢索文獻(xiàn)。中文檢索以主題詞為子宮內(nèi)膜異位癥、妊娠結(jié)局、病例對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究；同時(shí)結(jié)合自由詞為內(nèi)異癥、巧克力囊腫、早產(chǎn)、自然流產(chǎn)、前置胎盤、異位妊娠、足月活產(chǎn)、產(chǎn)后出血、死胎、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、剖宮產(chǎn)率、病例對照檢索文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①診斷為EMS 的妊娠；②報(bào)告不良妊娠結(jié)局，包括妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎盤早剝、前置胎盤、產(chǎn)后出血及妊娠期糖尿??；③研究設(shè)計(jì)為病例對照研究或隊(duì)列研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)文獻(xiàn)；②未公開發(fā)表的文獻(xiàn)和綜述；③無法獲取數(shù)據(jù)資料的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)發(fā)表于2010年1月1日以前。

1.3 不良妊娠結(jié)局指標(biāo)

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓[妊娠20 周后收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg，于產(chǎn)后12 周內(nèi)恢復(fù)正常，蛋白尿陰性]；子癇前期（在妊娠期高血壓基礎(chǔ)上伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或伴有其他臟器損害）；子癇（前期有抽搐，且原因不明）；慢性高血壓并發(fā)子癇前期（妊娠前無蛋白尿，妊娠20 周后出現(xiàn)蛋白尿，或妊娠前有蛋白尿、妊娠后明顯增加，血壓進(jìn)一步升高或出現(xiàn)臟器損害）；妊娠合并慢性高血壓：妊娠20 周前收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg，妊娠期無明顯加重。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)早產(chǎn)：妊娠28～37 周。死胎：妊娠20 周后胎兒宮內(nèi)死亡。胎盤早剝：妊娠20 周后正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離。前置胎盤：妊娠28 周后，胎盤附著于子宮下段，甚至胎盤下緣達(dá)到或覆蓋宮頸內(nèi)口，其位置低于胎先露部。妊娠期糖尿?。河谠?4～28周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，空腹及服糖后1 h、2 h 的血糖臨界值分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，任何一個(gè)時(shí)間的血糖值大于等于上訴標(biāo)準(zhǔn)即可確診。產(chǎn)后出血：胎兒娩出后24 h 內(nèi)，陰道分娩者出血量≥500 mL，剖宮產(chǎn)者≥1 000 mL。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane 與系統(tǒng)評估手冊進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取。由2 位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、資料提取，如遇分歧則由第3 人協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容主要包括作者、發(fā)表年份、EMS 診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究設(shè)計(jì)、樣本量以及不良妊娠結(jié)局。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，本研究從研究對象選擇（4 個(gè)條目，4 分）、病例組與對照組的可比性（2 個(gè)條目，2 分）、研究因素測量（3 個(gè)條目，3 分）等3 個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，最高為9 分，分?jǐn)?shù)越高表示文獻(xiàn)質(zhì)量越好。將≥7 分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分定義為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，＜4 分定義為低質(zhì)量文獻(xiàn)。本研究經(jīng)過篩選納入均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。具體評分見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以I2判斷異質(zhì)性的大小。如果I2＜50%，P＞0.1 表明研究間無明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。漏斗圖評價(jià)文獻(xiàn)是否存在偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)3 069 篇，共2 107 633 例患者納入研究，其中EMS組共51 082例，對照組共2 056 591 例。剔除重復(fù)文獻(xiàn)70 篇后剩余2 999 篇文獻(xiàn)；第1 次初篩排除陳舊年限文獻(xiàn)（2010年以前）636 篇，剩余文獻(xiàn)2363 篇；第2 次初篩后排除綜述、系統(tǒng)評價(jià)、Meta 分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)141 篇，剩余文獻(xiàn)2 222篇；瀏覽各文獻(xiàn)摘要，排除研究內(nèi)容不符文獻(xiàn)2 166 篇，剩余56 篇；閱讀全文后排除內(nèi)容不吻合文獻(xiàn)44 篇，統(tǒng)計(jì)學(xué)不正確文獻(xiàn)1 篇，無法獲取全文文獻(xiàn)1 篇，最后剩余10 篇進(jìn)行Meta 分析[9-18]。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入的文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

納入10 篇文獻(xiàn)中，8 項(xiàng)為隊(duì)列研究，2 項(xiàng)為病例對照研究；研究對象來自以色列、加拿大、中國、韓國、英國、意大利、法國和日本；研究EMS診斷標(biāo)準(zhǔn)有腹腔鏡下見典型病灶或可疑病變進(jìn)行活組織檢查、查閱既往病歷、剖宮產(chǎn)術(shù)中確診、經(jīng)超聲或磁共振成像；研究納入標(biāo)本量在80～1 893 996例；10 項(xiàng)研究中NOS 評分7 項(xiàng)為7 分，2 項(xiàng)為8 分，1 項(xiàng)為9 分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 妊娠期高血壓疾病共10 篇文獻(xiàn)[9-18]報(bào)道HDP，共計(jì)2 107 633 例，其中EMS 組51 082 例，對照組2 056 591 例。各研究間無明顯異質(zhì)性（P＞0.1，I2=29%），采用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，EMS 顯著增加HDP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[=1.19（95% CI：1.14，1.25），P=0.000]。納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。見圖1、2。

圖1 HPD的森林圖

圖2 HPD的漏斗圖

2.3.2 死胎共4 篇文獻(xiàn)[9，15，17-18]報(bào)道死胎的情況，共計(jì)15 917 例。各研究間無明顯異質(zhì)性（P＞0.1，I2=39%），采用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，與對照組比較，EMS 顯著增加發(fā)生死胎風(fēng)險(xiǎn)[=1.66（95%CI：1.53，1.80），P=0.000]。納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。見圖3、4。

圖3 死胎的森林圖

圖4 死胎的漏斗圖

2.3.3 胎盤早剝共7 篇文章[10-11，13，15-18]報(bào)道胎盤早剝的情況。各研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性（P＜0.1，I2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，EMS 組胎盤早剝風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對照組[=1.84（95%CI：1.14，2.97），P=0.010]。通過繪制漏斗圖本研究的文獻(xiàn)存在一定程度上的偏倚。見圖5、6。

圖5 胎盤早剝的森林圖

圖6 胎盤早剝的漏斗圖

2.3.4 前置胎盤共9 篇文獻(xiàn)[10-18]報(bào)道前置胎盤的情況。共計(jì)2 076 565 例患者，各研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性（P＜0.1，I2=53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，EMS 組前置胎盤風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對照組[=3.31（95% CI：2.55，4.31），P=0.000]。通過繪制漏斗圖，本研究的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚。見圖7、8。

圖7 前置胎盤的漏斗圖

圖8 前置胎盤的森林圖

2.3.5 產(chǎn)后出血共7 篇文獻(xiàn)[10，12-16，18]報(bào)道產(chǎn)后出血的情況。共計(jì)2 066 881 例患者，各研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性（P＜0.1，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)EMS 組產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)高于對照組[=1.30（95%CI：1.01，1.67），P=0.040]。通過繪制漏斗圖，本研究的文獻(xiàn)存在一定程度的偏倚。見圖9、10。

圖9 產(chǎn)后出血的森林圖

圖10 產(chǎn)后出血的漏斗圖

2.3.6 早產(chǎn)共7 篇[9-11，13-15，17]報(bào)道早產(chǎn)的情況。共計(jì)106 888 例患者，各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性（P＞0.1，I2=29%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，EMS 組早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于對照組[=1.27（95% CI：1.16，1.39），P=0.000]，通過繪制漏斗圖，本研究的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚。見圖11、12。

圖11 早產(chǎn)的漏斗圖

圖12 早產(chǎn)的森林圖

2.3.7 妊娠期糖尿病共6 篇文獻(xiàn)[9，12-14，16-17]報(bào)道產(chǎn)后出血的情況。共計(jì)105 570 例患者，各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性（P＞0.1，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[=1.09（95%CI：0.89，1.34），P=0.400]。見圖13。

圖13 妊娠期糖尿病的森林圖

3 討論

EMS 是一種婦科常見疾病，不僅會(huì)引起不孕，還導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重困擾育齡期女性的身心健康及圍生期母嬰安全，近年來研究中EMS 孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)病率存在爭議[19]。有研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅰ型受體在腹壁內(nèi)異味組織陽性中表達(dá)顯著升高[20]，故在EMS 組血管緊張素Ⅱ可能存在高表達(dá)，從而導(dǎo)致妊娠期高血壓；亦有研究表明母胎界面免疫系統(tǒng)在妊娠期高血壓發(fā)病中起重要作用[21]。而EMS 患者發(fā)生免疫調(diào)節(jié)失衡，輔助性T17 細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Th17/Treg）平衡紊亂[22]，故母體對胚胎免疫耐受降低，引發(fā)妊娠期高血壓疾病。有體外實(shí)驗(yàn)表明，在異位組織中內(nèi)皮素1 顯著表達(dá)[23]，而內(nèi)皮素1 縮血管物質(zhì)的增加會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，是導(dǎo)致高血壓的重要因素之一?？偠灾珽MS 可能在多重因素相互作用導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)EMS 患者體內(nèi)孕激素受體亞型比例失調(diào)，引起孕激素抵抗[24]以及自身免疫反應(yīng)異常引起腹腔巨噬細(xì)胞增加，分泌大量細(xì)胞因子[25]，如前列腺素F2α。EMS 患者相對于正常女性腹腔液中前列腺素F2α 水平明顯升高，前列腺素F2α 與受體結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，斷裂DNA，可導(dǎo)致囊胚形成率和質(zhì)量下降。多種因素相互影響胚胎正常植入及發(fā)育從而導(dǎo)致死胎[26]。EMS 患者體內(nèi)炎癥長期刺激會(huì)影響子宮正常收縮頻率和振幅，同時(shí)EMS 導(dǎo)致盆腔黏連，尤其對內(nèi)膜異位病灶位于子宮直腸陷凹深部患者，子宮后傾固定限制子宮的正?；顒?dòng)度，多種因素下胎盤異常著床，導(dǎo)致前置胎盤[27]。EMS 盆腔黏連使子宮固定，收縮乏力[28]，降低子宮肌層的收縮幅度，影響產(chǎn)后的子宮收縮，增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。EMS 患者腹腔液中和異位病灶中含有大量的前列腺素類和細(xì)胞活素類物質(zhì)，引起局部和全身的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致EMS 患者機(jī)體呈慢性炎癥狀態(tài)，而這種慢性炎癥直接影響子宮滋養(yǎng)層及蛻膜功能，導(dǎo)致子宮肌層收縮頻率及肌力異常，促進(jìn)宮頸的擴(kuò)張，導(dǎo)致早產(chǎn)[29]。子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，同時(shí)較薄的峰值子宮內(nèi)膜厚度，黃體酮抵抗，改變局部雌激素和氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及炎癥介質(zhì)和凋亡標(biāo)志物的差異存在相互作用，增加胎盤早剝發(fā)生率[30]。

本研究發(fā)現(xiàn)胎盤早剝、產(chǎn)后出血存在一定異質(zhì)性，通過敏感性分析，未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，可能與各研究間納入EMS 標(biāo)準(zhǔn)差異、樣本量差異大以及研究人群來自不同國家有關(guān)，同時(shí)在診斷胎盤早剝及產(chǎn)后出血時(shí)主觀性強(qiáng)，結(jié)果可能存在差異。

本研究存在的不足：①樣本量差異大；②EMS診斷不一致，部分研究非腹腔鏡診斷；③部分結(jié)局指標(biāo)診斷不一致。孕婦的妊娠結(jié)局與心理、生理及社會(huì)等多種因素有關(guān)。

綜上所述，EMS 增加妊娠期高血壓疾病及早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎盤早剝、前置胎盤、產(chǎn)后出血、不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。故在EMS 患者妊娠過程中，需要加大對圍生期的監(jiān)測，從而對實(shí)際病情進(jìn)行全面的分析，及時(shí)對癥處理，早期干預(yù)，保障妊娠過程的整體安全性，提高圍生兒的存活率和生存質(zhì)量。