肖 波，舒成仁，蘭 艷，李 佩（鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院/湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 黃石 435000）

紋帶棒狀桿菌是一種無芽孢革蘭陽性桿菌，為人類皮膚和黏膜定植的正常菌群，近年來已有大量由紋帶棒狀桿菌引起的不同侵襲性感染的報(bào)道。如今在許多國家，紋帶棒狀桿菌被認(rèn)為是一種新興的病原菌[1]。作為一線臨床藥師，筆者參與1例慢性腎功能不全患者紋帶棒狀桿菌肺部感染的藥學(xué)實(shí)踐，通過查閱文獻(xiàn)與醫(yī)生共同協(xié)商制定初始藥物治療方案，并在后續(xù)方案的優(yōu)化調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中發(fā)揮積極作用，成功協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行罕見機(jī)會(huì)致病菌的藥物治療，旨在通過本案例為臨床藥師參與此類患者的藥學(xué)實(shí)踐提供參考。

1 病例概況

患者，女性，88歲，身高160 cm，體重56 kg，因“咳嗽、咳痰4 d，胸痛1 d”于2022年1月6日入住呼吸內(nèi)科。胸部CT示雙肺斑片狀高密度影，支氣管鏡吸出大量黃膿痰，纖支鏡標(biāo)本培養(yǎng)為白色念珠菌，診斷為肺部感染，給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 12 h，ivgtt）、鹽酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）聯(lián)合氟康唑氯化鈉注射液（0.2 g，qd，ivgtt）抗感染，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，ivgtt）抗炎，患者癥狀無改善，出現(xiàn)昏迷，血氧飽和度75%，1月20日轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。既往史：長期咳嗽、咳痰、氣喘，未予治療；高血壓病史4年。否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院查體：T 37.2 ℃，P 128次·min-1，R 25次·min-1，BP 115/60 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），神志模糊，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕性啰音。入院診斷：重癥肺炎、自發(fā)性血?dú)庑?、慢性腎功能不全。

2 主要治療經(jīng)過

患者入住ICU，輔助檢查示：WBC 17.54×109·L-1，N% 97.1%，PLT 209×109·L-1，肌酐397 μmo·L-1（CrCl 7.7 mL·min-1），PCT 1.14 ng·mL-1，胸部CT示雙肺感染較前增多，初始選擇注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1 g，q 12 h，ivgtt）及氟康唑氯化鈉注射液（0.2 g，qd，ivgtt）抗感染，甲潑尼龍（40 mg，qd，ivgtt）抗炎治療。1月21日支氣管鏡吸痰吸出大量黃膿痰，當(dāng)日拔除氣管插管，并送檢纖支鏡標(biāo)本培養(yǎng)及基因二代測序（next-generation sequencing，NGS）。1月23日患者無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，SPO294%，無發(fā)熱，WBC 13.23×109·L-1，N% 90.6%，PCT 1.41 ng·mL-1，纖支鏡細(xì)菌培養(yǎng)及NGS均提示紋帶棒狀桿菌，臨床藥師建議加用萬古霉素或利奈唑胺，臨床醫(yī)生采納建議，加用利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，q 12 h，ivgtt），用藥第3天利奈唑胺谷濃度為5.28 mg·L-1。1月29日患者咳嗽咳痰無明顯改變，WBC 12.17×109·L-1，N%94.4%，PLT 55×109·L-1，PCT 4.90 ng·mL-1，利奈唑胺谷濃度為13.21 mg·L-1，超出目標(biāo)谷濃度（2 ～ 7 mg·L-1），PLT呈進(jìn)行性下降，考慮為利奈唑胺引起的血小板減少。臨床藥師建議停用利奈唑胺并調(diào)整為萬古霉素，醫(yī)生采納建議，給予萬古霉素（0.5 g，qod，ivgtt）。1月31日患者發(fā)熱，熱峰38.3 ℃，WBC 12.30×109·L-1，N% 94.0%，PLT 83×109·L-1，肌酐212 μmol·L-1（CrCl 14.3 mL·min-1），PCT 7.25 ng·mL-1，炎性指標(biāo)較前升高，萬古霉素谷濃度5.7 mg·L-1，未達(dá)目標(biāo)谷濃度（10 ～20 mg·L-1），臨床藥師建議萬古霉素的給藥方式由靜脈滴注改為持續(xù)靜脈輸注，醫(yī)生采納建議。2月8日患者無發(fā)熱，氣道黏痰能自行咳出，纖支鏡標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果為陰性，WBC 17.00×109·L-1，N% 94.9%，PLT 72×109·L-1，肌酐235 μmol·L-1（CrCl 12.9 mL·min-1），PCT 2.25 ng·mL-1，炎性指標(biāo)較前下降，萬古霉素谷濃度19.6 mg·L-1，予停用萬古霉素。2月13日患者間斷發(fā)熱，熱峰37.8 ℃，WBC 8.53×109·L-1，N% 88.7%，PLT 52×109·L-1，肌酐224 μmol·L-1（CrCl 13.6 mL·min-1），PCT 6.02 ng·mL-1，PCT較前明顯升高，考慮紋帶棒狀桿菌未完全清除，建議繼續(xù)支氣管鏡吸痰并送檢，繼續(xù)萬古霉素（0.5 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療并監(jiān)測谷濃度，醫(yī)生采納建議。2月15日纖支鏡標(biāo)本培養(yǎng)為紋帶棒狀桿菌，萬古霉素谷濃度為23.0 mg·L-1，超出目標(biāo)濃度上限，臨床藥師建議萬古霉素劑量調(diào)整為（0.5 g，qod，ivgtt），繼續(xù)監(jiān)測谷濃度。2月17日患者體溫正常，咳痰減少，精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，WBC 9.00×109·L-1，N% 79.1%，PLT 114×109·L-1，PCT 1.14 ng·mL-1，炎性指標(biāo)下降，萬古霉素谷濃度14.6 mg·L-1，停用萬古霉素，支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、細(xì)菌與真菌涂片均為陰性。2月22日WBC 9.54×109·L-1，N% 75.3%，PLT 158×109·L-1，肌酐 272μmol·L-1（CrCl 11.2 mL·min-1），PCT 0.54 ng·mL-1，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT示雙肺感染較前明顯減輕，病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 紋帶棒狀桿菌肺炎的診斷依據(jù)

紋帶棒狀桿菌是人類皮膚和鼻黏膜定植菌群，常為條件致病菌，主要在免疫功能低下的患者中引起嚴(yán)重感染。紋帶棒狀桿菌可引發(fā)侵襲性肺炎、心內(nèi)膜炎、菌血癥、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、骨和關(guān)節(jié)感染[2]，其致肺部感染時(shí)CT并無相關(guān)特異性，臨床表現(xiàn)多為咳嗽、咳痰、呼吸衰竭、發(fā)熱等，相關(guān)文獻(xiàn)僅介紹基因測序法為紋帶棒狀桿菌鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)。Silva-Santana等[1]研究指出紋帶棒狀桿菌引起肺部感染的危險(xiǎn)因素如下：既往慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、中心靜脈氣管插管、免疫功能低下、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等。本例患者近期使用甲潑尼龍抗炎（療程達(dá)10 d），處于免疫抑制狀態(tài)，入住ICU后曾給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，因此氣道廓清能力存在一定障礙。綜上，該患者屬于紋帶棒狀桿菌機(jī)會(huì)性感染的高危人群。由于胸部CT無特異性，影像學(xué)并無證據(jù)證實(shí)該菌致病，而患者纖支鏡吸痰可見黃膿痰，且有間斷發(fā)熱，NGS、支氣管肺泡灌洗液均回報(bào)紋帶棒狀桿菌，該患者于2月8日停用萬古霉素后，咳嗽咳痰癥狀加重并發(fā)熱，繼續(xù)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)為紋帶棒狀桿菌，給予萬古霉素后患者發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步確證其肺部感染為紋帶棒狀桿菌導(dǎo)致。

3.2 紋帶棒狀桿菌肺炎初始治療藥物選擇

目前尚無循證指南指導(dǎo)紋帶棒狀桿菌感染的藥物治療。近年來，紋帶棒狀桿菌對(duì)氟喹諾酮類藥物、大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和復(fù)方磺胺甲唑等高度耐藥，已被歸類為多重耐藥菌，推薦萬古霉素作為治療紋帶棒狀桿菌感染的首選藥物，利奈唑胺、替考拉寧或達(dá)托霉素可用于嚴(yán)重感染，阿莫西林-克拉維酸可用于治療由紋帶棒狀桿菌引起的輕度感染[1]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)紋帶棒狀桿菌引起的菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨及關(guān)節(jié)感染，目前初始治療方案一致推選萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧或達(dá)托霉素[3-4]。萬古霉素是臨床常用的糖肽類抗菌藥物，尤其適用于革蘭陽性菌感染的一線治療，對(duì)于腎功能不全患者需要減少給藥劑量或避免使用。本例患者感染部位為肺部，利奈唑胺在肺泡上皮襯液濃度分布遠(yuǎn)大于萬古霉素，同時(shí)該患者腎功能不全（CrCl < 15 mL·min-1），綜合考慮利奈唑胺作為該患者抗感染治療的首選藥物，建議給藥劑量為0.6 g，q 12 h，且應(yīng)于第5劑給藥前30 min采血測其谷濃度，推薦谷濃度為2 ～ 7 mg·L-1，以保證治療效果及安全性[5]，臨床醫(yī)生采納上述建議并于用藥第3天監(jiān)測利奈唑胺谷濃度為5.28 mg·L-1。

3.3 根據(jù)血藥濃度調(diào)整治療藥物

給予利奈唑胺治療第6天，監(jiān)測谷濃度為13.21 mg·L-1，超出目標(biāo)谷濃度，且PLT 55×109·L-1，屬于重度PLT減少，考慮為利奈唑胺引起的骨髓抑制。其原因可能為：①老年患者藥物代謝緩慢，利奈唑胺在體內(nèi)蓄積引發(fā)毒性。常苗苗等[6]研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺所致不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后30 d內(nèi)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)占比53.62%，表現(xiàn)為血小板減少；②患者CrCl < 15 mL·min-1，利奈唑胺仍按照標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，可能導(dǎo)致藥物蓄積，谷濃度超出上限。一項(xiàng)單中心回顧性研究[7]認(rèn)為基線血小板計(jì)數(shù)低于108×109·L-1和藥物谷濃度大于4 mg·L-1是危重癥患者發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)因素。為避免血小板進(jìn)一步減少，藥師建議停用利奈唑胺，臨床醫(yī)生采納萬古霉素給藥方案。1月31日患者CrCl 14.3 mL·min-1，萬古霉素給藥劑量為0.5 g，qod，谷濃度5.7 mg·L-1，低于權(quán)威指南[8]推薦的萬古霉素谷濃度?；颊呖垢腥拘Ч幻黠@，可能原因?yàn)椋孩偃f古霉素藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，治療窗較窄，故谷濃度無法達(dá)標(biāo)；②重癥患者處于應(yīng)激及全身炎性反應(yīng)的特殊病理生理狀態(tài)，重癥感染導(dǎo)致的滲出及低蛋白血癥會(huì)增加萬古霉素的稀釋和流出，導(dǎo)致萬古霉素難以達(dá)到目標(biāo)谷濃度；③患者因低血容量積極給予補(bǔ)液，輸入量明顯大于輸出量，總體出入量較大，使萬古霉素排泄較多也可導(dǎo)致谷濃度不達(dá)標(biāo)。萬古霉素已足量使用，加大劑量可能使本例患者腎功能進(jìn)一步惡化，臨床藥師認(rèn)為萬古霉素效果不理想在于感染灶內(nèi)未達(dá)到有效殺菌濃度，徐關(guān)麗等[9]發(fā)現(xiàn)與單純?cè)黾尤f古霉素給藥劑量比較，24 h持續(xù)輸注可明顯提高穩(wěn)態(tài)谷濃度，并降低萬古霉素誘導(dǎo)的急性腎損傷發(fā)生率，故藥師建議改變?nèi)f古霉素給藥方式為24 h持續(xù)輸注，調(diào)整后萬古霉素谷濃度達(dá)標(biāo)，患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)及優(yōu)化

患者住院期間臨床藥師全程監(jiān)護(hù)患者的癥狀改善情況、炎癥指標(biāo)變化及評(píng)估藥品不良反應(yīng)。老年患者由于各臟器生理功能衰退，藥物的代謝及排泄能力均有所下降，應(yīng)盡量從小劑量起始給藥，防止藥物過量蓄積引發(fā)中毒[10]。本例患者腎功能不全，應(yīng)結(jié)合患者自身情況及病情變化制定個(gè)體化給藥方案。臨床藥師在患者治療期間監(jiān)測抗感染藥物血藥濃度，并結(jié)合患者腎功能調(diào)整萬古霉素給藥劑量與給藥方式，既保證了萬古霉素抗感染的有效性，也兼顧了其安全性，用藥未對(duì)患者腎功能造成進(jìn)一步損害。在利奈唑胺誘發(fā)血小板減少癥時(shí)，藥師及時(shí)幫助臨床識(shí)別可疑藥物，并建議立即停藥給予對(duì)癥支持治療，且提出了抗感染治療替代方案，后患者PLT逐漸恢復(fù)至正常水平。一項(xiàng)利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究[11]指出，對(duì)于腎功能不全患者，利奈唑胺應(yīng)減量使用以達(dá)到適宜的血藥濃度，CrCl < 60 mL·min-1的患者推薦300 mg，q 12 h或常規(guī)劑量給藥2 d后減量為300 mg，q 12 h；對(duì)于CrCl >90 mL·min-1的患者建議增加給藥劑量，可增加至每日1200 ～ 2400 mg。該患者CrCl < 20 mL·min-1，應(yīng)減少給藥劑量，再根據(jù)利奈唑胺谷濃度調(diào)整給藥方案，提示藥師在今后工作中應(yīng)重視利奈唑胺個(gè)體化給藥并監(jiān)測血藥濃度。

4 討論

本例患者為臨床罕見的紋帶棒狀桿菌所致肺部感染，初始抗感染治療時(shí)利奈唑胺谷濃度超出上限，同時(shí)患者發(fā)生重度PLT減少，藥師評(píng)估PLT減少的原因，并提出解決方案。結(jié)合患者腎功能改用萬古霉素繼續(xù)抗感染，期間根據(jù)血藥濃度及患者腎功能多次調(diào)整用藥，患者抗感染治療安全有效。臨床藥師在臨床工作中應(yīng)該掌握罕見機(jī)會(huì)性致病菌的治療方案，能夠在初始抗感染效果不理想時(shí)積極尋找優(yōu)化方案；根據(jù)患者臨床情況個(gè)體化提出藥學(xué)建議；在用藥期間密切監(jiān)測患者各項(xiàng)生化指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的藥品不良反應(yīng)，做好危重癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，確保患者用藥安全。