王安妮，李軼凡，馬小磊，馮 欣（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院，北京 100026）

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)最新指南指出，使用胰島素的2型糖尿病患者（diabetes mellitus type 2，T2DM）聯(lián)合應(yīng)用胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）可提高治療有效性。目前國(guó)內(nèi)已上市7種GLP-1 RAs并批準(zhǔn)用于治療T2DM，包括艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽和洛塞那肽。GLP-1 RAs可通過多種途徑治療并改善T2DM，如增加胰島素分泌、延遲胃排空、增加飽腹感等[1]。FAERS是一個(gè)對(duì)公眾免費(fèi)開放的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）數(shù)據(jù)庫(kù)，可對(duì)藥品上市后進(jìn)行安全性再評(píng)價(jià)。本研究從數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取國(guó)內(nèi)外均上市的5種GLP-1 RAs（艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽和司美格魯肽）的全部數(shù)據(jù)，進(jìn)行ADE信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘與分析，為安全應(yīng)用GLP-1 RAs提供真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)包含了醫(yī)療保健專業(yè)人員、消費(fèi)者和制造商等提交給美國(guó)FDA的不良事件和用藥錯(cuò)誤報(bào)告。本研究使用openFDA訪問FAERS，以“exenatide”、“l(fā)iraglutide”、“l(fā)ixisenatide”、“dulaglutide”和“semaglutide”為關(guān)鍵詞，對(duì)“drugname”進(jìn)行模糊匹配，提取數(shù)據(jù)庫(kù)中2004年第一季度至2021年第三季度的數(shù)據(jù)并刪除重復(fù)報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與標(biāo)準(zhǔn)化

將提取數(shù)據(jù)導(dǎo)入SQLitefile，從中篩選出以艾塞那肽（62 023份）、度拉糖肽（39 531份）、利拉魯肽（29 227份）、司美格魯肽（6661份）和利司那肽（1379份）為目標(biāo)藥物和首要懷疑藥物的報(bào)告。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中不良事件的表示方式使用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典的藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，本研究使用MedDRA 24.1軟件將報(bào)告中的低位語(yǔ)整理為對(duì)應(yīng)的首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT），并將PT映射到對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析

本研究采用比例失衡分析法進(jìn)行藥品不良反應(yīng)分析，應(yīng)用比例報(bào)告比值比法（proportional reporting ratio，PRR）和報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，提示信號(hào)即表示藥品與目標(biāo)事件之間有潛在關(guān)聯(lián)性[2]。PRR的信號(hào)判斷標(biāo)準(zhǔn)為：95%CI下限> 1，報(bào)告數(shù)≥3，PRR≥2且χ2≥4。ROR的信號(hào)判斷標(biāo)準(zhǔn)為：95%CI下限> 1[3]。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告分析結(jié)果

在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中共提取5種GLP-1 RAs的ADE報(bào)告138 821份。對(duì)以上報(bào)告進(jìn)行篩選，排除產(chǎn)品質(zhì)量問題、裝置功能故障、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、社會(huì)環(huán)境等與藥品無關(guān)的報(bào)告后，共收集ADE報(bào)告203 325例次。分別按報(bào)告例次、ROR值大小進(jìn)行排序，詳見表1、表2。

表1 5種GLP-1 RAs報(bào)告例次排名前10位的ADE信號(hào)Tab 1 Top 10 ADE signals of 5 kinds of GLP-1 RAs reports

表2 5種GLP-1 RAs ROR值排名前10位的ADE信號(hào)Tab 2 Top 10 ADE signals for ROR values of 5 kinds of GLP-1 RAs

2.2 各系統(tǒng)器官分類ADE及信號(hào)分布

對(duì)5種藥品目標(biāo)信號(hào)的PT進(jìn)行SOC分類排序，按照?qǐng)?bào)告總例次大小排序，詳見表3。

表3 5種GLP-1 RAs ADE累及系統(tǒng)/器官Tab 3 Systems/organs involved in ADE by 5 kinds of GLP-1 RAs

3 討論

GLP-1 RAs從腸道分泌，可刺激胰島素分泌并抑制胰高血糖素釋放，延遲胃排空、增加飽腹感，從而減少食物攝入幫助減重[4]。部分胰島素強(qiáng)化治療的患者會(huì)加用GLP-1 RAs聯(lián)合治療[5]，長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥品的安全風(fēng)險(xiǎn)往往通過其上市后再評(píng)價(jià)獲取數(shù)據(jù)。故筆者使用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步研究了藥品不良反應(yīng)，為國(guó)內(nèi)安全應(yīng)用GLP-1 RAs提供數(shù)據(jù)支持。

3.1 說明書已收錄的不良反應(yīng)

GLP-1 RAs說明書中提示該藥主要不良反應(yīng)是胃腸道副作用，尤其是惡心、嘔吐、非機(jī)械性腸梗阻和胰腺炎等[6-7]。有研究[8]指出GLP-1 RAs與噻唑烷二酮類、磺酰脲類藥品相比，惡心發(fā)生率更高。本研究結(jié)果顯示，相比于其他4種藥品，利司那肽的胃腸道不良反應(yīng)報(bào)告少，提示有胃腸道疾病的患者使用利司那肽可能是更好的選擇。5種藥品說明書中均提及用藥與胰腺炎有相關(guān)性，一項(xiàng)針對(duì)1269例T2DM急性胰腺炎患者的病例對(duì)照研究指出，GLP-1療法可能會(huì)增加急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

除胃腸道不良反應(yīng)外，GLP-1 RAs說明書中的主要不良反應(yīng)還有注射部位皮膚或組織異常、低血糖和神經(jīng)系統(tǒng)異常。有研究[10]表明GLP-1 RAs與賴脯胰島素相比，更易引起局部反應(yīng)。GLP-1 RAs致低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小，但如果聯(lián)用其他可導(dǎo)致低血糖的藥品，則會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、眩暈、味覺障礙、嗜睡等[7]，臨床應(yīng)監(jiān)測(cè)患者相關(guān)癥狀，并提示眩暈、嗜睡、震顫患者防止跌倒，并且避免高危作業(yè)或駕駛機(jī)動(dòng)車等。

3.2 新的疑似ADE信號(hào)

值得關(guān)注的新的疑似ADE信號(hào)為胰腺癌，一項(xiàng)上市后研究表明應(yīng)用GLP-1 RAs后亞臨床胰腺炎癥和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，另有研究指出接受GLP-1 RAs治療的患者急性胰腺炎或胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異[12]，所以目前對(duì)于其致胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議，在獲得確切數(shù)據(jù)前，胰腺炎、胰腺癌仍將被視為用藥風(fēng)險(xiǎn)。

將5種藥品的ROR值按降序排列，結(jié)果顯示利司那肽和司美格魯肽均有致糖尿病酮癥酸中毒的報(bào)告，英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和FDA曾提出GLP-1 RAs與糖尿病酮癥酸中毒之間的關(guān)聯(lián)性[13]，藥品說明書中只提示藥品不可用于糖尿病酮癥酸中毒患者，在不良反應(yīng)中仍未提及有導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，SOC提示應(yīng)關(guān)注肝膽系統(tǒng)疾病和眼器官疾病，有研究提示GLP-1可抑制糖尿病患者餐后膽囊收縮素的分泌和膽囊收縮性，與膽囊功能障礙有關(guān)[14]，蔣王艷等[7]發(fā)現(xiàn)，與其他GLP-1 RAs不同，司美格魯肽更加強(qiáng)調(diào)致眼系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此在使用GLP-1衍生藥物治療期間，應(yīng)關(guān)注相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 GLP-1 RAs致甲狀腺相關(guān)疾病差異

GLP-1 RAs已被證明可刺激嚙齒動(dòng)物的甲狀腺C細(xì)胞增殖[15]，5種GLP-1 RAs藥品說明書均提示有引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但利司那肽注射液沒有相關(guān)黑框警告和禁忌癥，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)中也無甲狀腺相關(guān)的不良事件信號(hào)。通過查詢電子健康記錄數(shù)據(jù)庫(kù)比較了使用GLP-1 RAs和使用二甲雙胍患者之間的癌癥發(fā)病率，并在FAERS中得到驗(yàn)證，即GLP-1 RAs與前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)度低，與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)[16]。故在臨床應(yīng)用中應(yīng)關(guān)注患者甲狀腺系統(tǒng)相關(guān)疾病。

綜上所述，本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽和司美格魯肽進(jìn)行了真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘與分析，結(jié)果顯示應(yīng)用GLP-1 RAs后需要關(guān)注胃腸道不良反應(yīng)、注射部位皮膚或組織異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常以及甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)其可能存在的新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如注射部位外滲（艾塞那肽微球劑型）、胰腺癌、糖尿病酮癥酸中毒、眼器官疾病和膽囊功能障礙，建議臨床應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者有無相關(guān)癥狀。本研究也存在一定局限性，F(xiàn)AERS是自發(fā)性呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，上報(bào)人員復(fù)雜，故報(bào)告數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不一，存在數(shù)據(jù)信息不全、錯(cuò)報(bào)誤報(bào)等問題。且FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的主要上報(bào)國(guó)家多為歐美國(guó)家，亞洲人群相關(guān)數(shù)據(jù)少。未來還需要進(jìn)一步完善相關(guān)研究，以保障患者用藥安全。