張 樺,文 霜,閔 佳,孫文杰

(1.南昌大學(xué)a.第一臨床醫(yī)學(xué)院2019級;b.第一附屬醫(yī)院麻醉科,南昌 330006;2.南昌市洪都中醫(yī)院麻醉科,南昌 330038;3.江西省人民醫(yī)院麻醉科,南昌 30006)

圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive disorders,PND)為一種術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,通常表現(xiàn)為精神錯亂,焦慮、人格的改變及記憶力受損。該并發(fā)癥極大地降低了患者術(shù)后生活質(zhì)量,甚至增加死亡風(fēng)險[1]。由于各研究使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,因此該并發(fā)癥報(bào)道的發(fā)病率也有很大差異。但總體上來說,老年患者、骨科手術(shù)和心臟手術(shù)的發(fā)病率普遍較高。微栓子為血液中出現(xiàn)的除去正常血細(xì)胞之外的異常有形成分,微栓子可隨血流堵塞某些血管,造成相應(yīng)區(qū)域供血障礙。既往認(rèn)為該并發(fā)癥的出現(xiàn)可能與微栓子入腦密切相關(guān),尤其是開心手術(shù),由于體外循環(huán)(extracorporeal circulation,ECC)存在,產(chǎn)生微栓子的環(huán)節(jié)更多[2]。但是,在心臟手術(shù)中,避免體外循環(huán)以期減少微栓子的數(shù)量,患者術(shù)后該并發(fā)癥的發(fā)病率并沒有減少,因此認(rèn)為微栓子與術(shù)后認(rèn)知功能障礙之間沒有必然的聯(lián)系[3]?；谏鲜鰡栴},本文就心臟外科圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙與微栓子之間相關(guān)性及其防治綜述如下。

1 PND概述

1.1 PND的概念

PND曾被稱為術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)。POCD表現(xiàn)為在手術(shù)、麻醉后出現(xiàn)記憶力、理解力和信息處理能力的損害[4]。POCD對患者術(shù)后的生存質(zhì)量、工作等方面產(chǎn)生極大的影響,甚至可增加患者遠(yuǎn)期病死率,是目前臨床急需解決的重要問題之一[1]。2018年,神經(jīng)領(lǐng)域的專家參考第5版《神經(jīng)障礙和統(tǒng)計(jì)手冊》里的命名方法,將POCD正式改名為PND,并作出一些概念上的調(diào)整[5]。專家組還建議,將PND視為一項(xiàng)綜合指標(biāo),內(nèi)容包含:術(shù)前已檢測出的認(rèn)知下降;發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)或在出院之前的術(shù)后譫妄;發(fā)生在術(shù)后1個月之內(nèi)的神經(jīng)認(rèn)知功能恢復(fù)延遲以及術(shù)后1個月至1年以內(nèi)發(fā)生的術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

1.2 PND的發(fā)病機(jī)制

不同的研究報(bào)告對PND的發(fā)病率研究結(jié)果有很大不同,MOLLER等[6]在對1218例非心臟手術(shù)患者進(jìn)行研究后,發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后3個月內(nèi)的發(fā)病率為9.9%。KRENK等[7]報(bào)告在心臟外科患者中,術(shù)后2周內(nèi)PND發(fā)生率為30%～80%,6個月內(nèi)發(fā)病率為10%～60%。這或許是由于不同研究所采取的測量方法、測量時間點(diǎn)以及診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一所造成的。但是從總體上來看,像心臟外科和骨科這種手術(shù)時間長、創(chuàng)面大、出血量多的手術(shù),術(shù)后發(fā)生PND的風(fēng)險明顯高于其他類型的手術(shù),體外循環(huán)與骨科手術(shù)的長時間固定都可能產(chǎn)生大量微栓子,進(jìn)而引起局灶性腦梗死[8]。直到現(xiàn)在,PND的具體發(fā)病機(jī)制仍不明確,可能是多方面各種因素相互作用的結(jié)果?，F(xiàn)一致認(rèn)為高齡是PND的獨(dú)立危險因素,同時,術(shù)前并存疾病、受教育水平低下、焦慮、使用抗膽堿能藥物、使用阿片類藥物、炎癥、未控制好的急性與慢性疼痛、圍手術(shù)期血流動力學(xué)波動幅度過大、肥胖以及機(jī)械通氣時間等也對PND的發(fā)病產(chǎn)生了重要影響[6]。

2 微栓子概述

2.1 微栓子的概念

微栓子,是指存在于血液中的比一般血細(xì)胞稍大的有形成分,而根據(jù)形態(tài)不同,在該類手術(shù)中產(chǎn)生的微栓子可分為氣體栓子和固態(tài)栓子。前者主要包括操作時排氣不足引起的空氣栓塞和體外循環(huán)管路中產(chǎn)生的氣泡。后者主要涉及從大動脈脫落的粥樣硬化斑塊、血脂顆粒、血栓、血小板聚集顆粒和手術(shù)區(qū)異物栓塞。在整個體外循環(huán)手術(shù)中,產(chǎn)生的栓子大部分都是氣體,因此氣體栓子產(chǎn)生的危害更大,是造成神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要原因[9]。

2.2 微栓子的來源

2.2.1 手術(shù)操作

在心臟手術(shù)中,對主動脈的一系列操作,例如鉗夾、開放、插管、拔管,都可以產(chǎn)生大量微栓。當(dāng)患者本身出現(xiàn)不穩(wěn)定粥樣斑塊時,這些操作可造成局部斑塊脫落,脫落的斑塊隨血流進(jìn)入腦血管。同時,由于膠原暴露、斑塊脫落所遺留下的潰瘍引起凝血系統(tǒng)的激活,從而導(dǎo)致更多血栓形成,進(jìn)一步放大神經(jīng)損害后果[10]。心臟手術(shù)期間空氣微栓的另一個重要來源是靜脈插管周圍的線結(jié)松動。正如TAYLOR等[11]在研究中描述的那樣,在兩個不同情況下觀察到大量的腦微栓子在沒有明顯原因的情況下發(fā)生,外科醫(yī)師意識到靜脈管道正在從右心房吸入空氣,經(jīng)靜脈插管重新定位后,微栓子立即停止。

2.2.2 體外循環(huán)

除了手術(shù)操作外,體外循環(huán)設(shè)備也是微栓子產(chǎn)生的重要因素。來自氧合器的外源性材料,如塑料碎片等,還有轉(zhuǎn)流后由于血液同體外循環(huán)設(shè)備接觸,紅細(xì)胞、和血小板破環(huán)后釋放的促凝物質(zhì)都可以成為微栓子的來源。體外循環(huán)復(fù)溫時變溫器水溫與血溫相差可大于10℃,小氣栓的產(chǎn)生數(shù)量明顯增多,這些小氣栓會隨著體外循環(huán)管路進(jìn)入腦微血管[12],并且產(chǎn)生的微栓子數(shù)目與體外循環(huán)時間成正比,每延長1 h,進(jìn)入腦循環(huán)微栓子的數(shù)量就會增加90.5%[13]?，F(xiàn)臨床上使用的氧合器主要為鼓泡式和膜式兩種類型,使用鼓泡式氧合器時,其發(fā)泡和祛泡的過程中會對血液造成破環(huán),造成大量溶血,并且血液破環(huán)的程度隨時間延長而加重。同時可能由于祛泡的不徹底而進(jìn)一步增加了氣體栓塞的風(fēng)險[14]。影響微栓子形成的因素還有泵的類型、流速、灌注方式、真空輔助靜脈引流(vacuum assisted venous drainage,VAVD)等[9]。除此之外,灌注醫(yī)師采集血液樣本或?qū)⑺幬镒⑷氲襟w外循環(huán)管路中時,注射器內(nèi)未排空的小氣泡也是導(dǎo)致微氣栓產(chǎn)生的重要原因[15]。

3 微栓子與PND

3.1 微栓子入腦后的病理生理

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害程度、出現(xiàn)時間,與微栓子進(jìn)入腦動脈時的大小、濃度、形態(tài)與速度密切相關(guān)[16]。栓子可隨血流進(jìn)入顱內(nèi)血管,大腦中動脈供血區(qū)域最易受累,可導(dǎo)致受栓塞部位缺血缺氧,形成缺血半暗帶,即中心梗死區(qū)和周圍相對缺血區(qū)[17]。EMMA等[18]對10例心臟手術(shù)過程中的微栓子信號進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)整個手術(shù)期間進(jìn)入大腦中動脈區(qū)域的微氣泡至少371個,最多達(dá)到了6476個,這相當(dāng)0.003～0.12 m L的空氣總量。

術(shù)中進(jìn)入大腦中的栓子除了引起腦組織血流低灌注外[19],栓子引起的炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體激活對患者認(rèn)知功能的下降有一定的作用[20]。海馬區(qū)等部位對缺血缺氧、炎癥損傷等打擊較為敏感,同時該部位也與認(rèn)知功能緊密相關(guān)[21]。ROSENBERG等[22]在對動物試驗(yàn)的研究表明,當(dāng)大腦產(chǎn)生膽固醇晶體栓子后,腦組織中的膠質(zhì)細(xì)胞被活化。這兩種細(xì)胞活化后可引起炎癥反應(yīng),進(jìn)而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損害[23]。另有研究[24]發(fā)現(xiàn),微栓子能破環(huán)血腦屏障,引發(fā)炎癥與免疫反應(yīng),進(jìn)而對中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)產(chǎn)生破環(huán)。認(rèn)知損害還與微栓子入腦的方式有關(guān),只有當(dāng)反復(fù)或者多次給予微栓子,實(shí)驗(yàn)動物才會表現(xiàn)出認(rèn)知損害的改變,但單次給予相當(dāng)數(shù)量的微栓子后,并不一定會有認(rèn)知損害的表現(xiàn)[25]。這表明認(rèn)知功能損害的出現(xiàn)不僅僅與入腦的微栓子數(shù)量直接相關(guān),微栓子進(jìn)入大腦的頻率也起著重要作用。

3.2 微栓子與PND的關(guān)系存在的爭議

若避免體外循環(huán)以減少微栓子的數(shù)量,術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率并沒有降低。WIBERG等[3]對患者年齡和性別進(jìn)行調(diào)整后,發(fā)現(xiàn)氣態(tài)微栓的總體積、總數(shù)與DWI檢測到的腦梗死或PND的發(fā)展之間無相關(guān)性。ABRAHAMOV等[26]選擇了7例擇期進(jìn)行體外循環(huán)下冠脈旁路移植術(shù)患者,于術(shù)前、術(shù)后1 d以及術(shù)后5 d分別用動態(tài)增強(qiáng)MRI和彌散加權(quán)成像方法分析血腦屏障破環(huán)和微栓子形成情況。最終觀察到血腦屏障的破環(huán)在大多數(shù)患者中都很明顯,主要發(fā)生在額葉,然而與微栓子的數(shù)量無顯著相關(guān)性。對于上述現(xiàn)象各個研究都給出了可能的解釋:1)微栓子的質(zhì)量遠(yuǎn)比微栓子的數(shù)量對臨床神經(jīng)預(yù)后產(chǎn)生的影響要大[27];2)微栓子在腦內(nèi)的位置在決定腦梗死的后果中可能更重要,包括與認(rèn)知相關(guān)重要部位被破環(huán)的位置和強(qiáng)度[18];3)PND的形成機(jī)制復(fù)雜,已經(jīng)存在的腦血管疾病和其他因素,如手術(shù)相關(guān)因素、局部腦低灌注、血栓形成和全身炎癥反應(yīng)等也可能導(dǎo)致PND的發(fā)生[1]。

4 微栓子的檢測與預(yù)防

4.1 微栓子的檢測方法

經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler,TCD)是目前臨床上使用較多的一種檢測腦微栓子的方法[28]。其機(jī)制是因?yàn)檠褐械奈⑺ㄗ又睆?、密度與正常紅細(xì)胞具有差異,其直徑、密度有著不同的聲阻抗值,當(dāng)血液中有微栓子形成時,視頻以及音頻上就會呈現(xiàn)高回身信號[29]。微栓子在TCD中具有短時程和高強(qiáng)度的特點(diǎn)[30]。但是目前的TCD技術(shù)尚不能區(qū)分微栓子的具體成分(包括脂類微粒、血小板聚集物或動脈粥樣硬化斑塊的凝聚物等)。多頻TCD(2.5 MHz＋2 MHz)也僅能區(qū)分出固態(tài)或氣態(tài)[29]。

臨床上除了用TCD檢測微栓子,也有研究指出同型半胱氨酸與微栓子有一定的相關(guān)性。李娜等[31]用TCD將98例患者按微栓子檢測結(jié)果分為2組,其中陽性組36例,陰性組62例。發(fā)現(xiàn)微栓子陰性組同型半胱氨酸水平明顯高于微栓子陽性組(P＜0.05)。因此TCD聯(lián)合同型半胱氨酸檢測具有簡單、可靠、無創(chuàng)并可動態(tài)追蹤微栓子的優(yōu)點(diǎn)。

對于體外循環(huán)管路中的微栓子來說,栓子探測與分類(emboli detection and classification,EDAC)定量儀在2007年獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并投入臨床使用,此超聲成像裝備可用于檢測體外循環(huán)管理中氣體微栓子并確定其大小[32]。EDAC使用一系列中心頻率為4 MHz的寬帶超聲來檢測和跟蹤體外循環(huán)管路中的微栓子,其省去了多普勒處理,取而代之的是使用運(yùn)動跟蹤算法來檢測單個栓子的回聲信號。EDAC可檢測的微栓子直徑范圍從10μm到連接器元件本身的直徑,并且可以在動脈后過濾器處檢測到10μm的氣態(tài)微栓子,這已經(jīng)低于常規(guī)TCD的閾值。EDAC還可以根據(jù)微栓子直徑(10～200μm)對單個微栓子進(jìn)行分類。雖然EDAC定量儀比傳統(tǒng)的TCD具有更高的靈敏度,但其應(yīng)用僅限于檢測管路中的微栓子,不能用于全身微栓子的檢測。

4.2 微栓子的預(yù)防

HUSEBER等[33]報(bào)道,應(yīng)用CO2預(yù)充體外循環(huán)管路置換微氣泡,可以有效減少微栓子的數(shù)量。因?yàn)镃O2的溶解度是空氣的25倍,這證明在心內(nèi)直視手術(shù)中用CO2填充以取代空氣而減少氣體栓塞是有效的。SVENARUD等[34]將20例瓣膜手術(shù)患者隨機(jī)分為2組,試驗(yàn)組通過氣體擴(kuò)散器注入CO2,而對照組不做處理,術(shù)中經(jīng)食道超聲發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的微栓子發(fā)生率較對照組顯著降低。

此外,動脈插管部位的不同,可影響栓子的走行,從而對大腦產(chǎn)生不同的影響。PUTHETTU等[35]對3個常用的插管部位(升主動脈、腋動脈和股動脈)在腦安全性方面進(jìn)行了比較,最終發(fā)現(xiàn)主動脈插管導(dǎo)致的腦梗死負(fù)荷明顯更大。

通過改進(jìn)體外循環(huán)技術(shù)和管道,包括過濾器的規(guī)格和泵的類型,腦微栓子的產(chǎn)生量能夠減少75%以上[36]。此外,頸動脈壓迫、仰臥位及升主動脈排氣等措施均可有效減少體外循環(huán)中氣體微栓子的數(shù)量[37]。一直以來,MAP對微栓子生成的影響尚有爭議,對于栓子的清除,“沖刷”假說認(rèn)為,即較高水平的MAP可能有助于栓子的清除,從而使較低的MAP與不斷增加的腦缺血損害相關(guān)聯(lián)[37]。但同時有研究[39]指出,低MAP的存在減少了手術(shù)部位的出血量,減少了心臟切開吸引術(shù)的需要,也減少了栓塞負(fù)荷。因此,體外循環(huán)期間不同的MAP水平是否影響微栓子的存在和腦部并發(fā)癥尚不清楚。

劉闖等[40]認(rèn)為,可以用超聲波預(yù)防微栓子入腦,因?yàn)槲⑺ㄗ釉谘褐信c正常血細(xì)胞具有不同的聲阻抗,因此兩者在聲場中所遭受的聲輻射力差別很大,而超聲波對血細(xì)胞等成分基本沒有影響。將超聲集中于頭臂干和左頸動脈處,從而改變微栓子的運(yùn)動軌跡,從理論上而言,可以屏蔽絕大多數(shù)微栓子進(jìn)入腦血管。

5 結(jié)語

由于心臟外科手術(shù)的腦損傷與微栓子的關(guān)系尚未明確,且微栓子的來源、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響機(jī)制復(fù)雜,再加上PND的影響因素眾多,目前尚沒有一種標(biāo)準(zhǔn)方法能夠有效預(yù)防該類術(shù)后并發(fā)癥。但是,現(xiàn)有的大部分關(guān)于減少微栓子數(shù)量的措施都是從外科醫(yī)師和灌注醫(yī)師角度來展開的,而麻醉醫(yī)師的作用在未來的研究中可能會占有重要的地位,這還有待更深入的研究。