輕型β地中海貧血合并缺鐵性貧血與單純?nèi)辫F性貧血孕婦補(bǔ)鐵治療前后鐵代謝參數(shù)變化的特點(diǎn)

陳年坤 李仲均 黃鶯鶯 肖超群 沈歆旸 潘淑敏 謝利嘉 黃鎮(zhèn)欽 王志堅(jiān)

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州510445）；2中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣東深圳518107）；3南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣東東莞523059）

地中海貧血（簡稱地貧）是臨床最常見的單基因遺傳性溶血性貧血［1］。該病是全球性疾病，地貧基因攜帶者約占全球妊娠婦女的1%～5%［2］。我國尤以華南、西南地區(qū)發(fā)病率最高，其中廣東、廣西、海南以及云南是地貧的高發(fā)省份［3-4］。部分中間型、重型β 地貧患者由于長期輸血、溶血和鐵吸收增加等鐵代謝異常，一般不發(fā)生鐵缺乏，反而可出現(xiàn)鐵過載及鐵沉積。而輕型β 地貧患者溶血癥狀輕，當(dāng)妊娠期對鐵需求量超過機(jī)體鐵儲備時(shí)，可誘發(fā)鐵缺乏甚至缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）［5-6］。IDA 可對母胎造成不同程度的近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥［7-10］。目前，少量研究簡單表明輕型地貧合并IDA 孕婦可進(jìn)行補(bǔ)鐵治療［11-13］。對于該類孕婦補(bǔ)鐵治療過程中眾多鐵代謝相關(guān)參數(shù)的生理變化情況、補(bǔ)鐵效果以及與單純IDA 孕婦補(bǔ)鐵治療過程中的異同性暫無相關(guān)報(bào)道；補(bǔ)鐵治療過程中鐵過載風(fēng)險(xiǎn)暫無參考。因此，臨床實(shí)踐中，該類孕婦補(bǔ)鐵治療過程中是否存在鐵過載風(fēng)險(xiǎn)仍存在擔(dān)憂，補(bǔ)鐵治療中的監(jiān)測手段有待明確。針對以上問題，本研究通過探討β 地貧合并缺鐵性貧血補(bǔ)鐵治療前后血常規(guī)參數(shù)及鐵代謝參數(shù)的代謝變化情況，且與單純?nèi)辫F性貧血孕婦進(jìn)行比較，為臨床中地貧合并缺鐵性孕婦補(bǔ)鐵治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2017年6月至2018年9月期間于南方醫(yī)院產(chǎn)檢孕婦共214 例，均為單胎妊娠，入組前均未曾補(bǔ)鐵治療。其中輕型β 地貧合并IDA 孕婦（地貧缺鐵組）52 例；單純輕型β 地貧孕婦（單純地貧組）53 例；單純?nèi)辫F性貧血孕婦（單純?nèi)辫F組）50 例；正常孕婦（正常孕婦組）59 例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 地貧缺鐵組：通過基因檢測診斷為輕型β 地中海貧血，且血紅蛋白（Hb）＜110 g∕L，血清鐵蛋白＜20 μg∕L［15］。單純地貧組：經(jīng)地中海貧血基因檢測診斷為輕型β 地中海貧血，且無缺鐵性貧血證據(jù)。單純?nèi)辫F組：血常規(guī)提示Hb ＜110 g∕L，血清鐵蛋白＜20 μg∕L，且結(jié)合血紅蛋白電泳及地中海貧血基因檢測排除地中海貧血。正常孕婦組：無缺鐵性貧血及地中海貧血證據(jù)的正常孕婦。均排除其他妊娠并發(fā)癥或合并癥。

1.3 治療 地貧缺鐵組與單純?nèi)辫F組需補(bǔ)鐵治療。按指南推薦，缺鐵性貧血孕婦應(yīng)每天補(bǔ)充鐵元素100～200 mg∕d［14］。選擇琥珀酸亞鐵片（含鐵量：30 mg∕片），每天口服6 片，即每天補(bǔ)充鐵元素180 mg，共服用4 周。

1.4 檢測指標(biāo)及方法 檢測各組血常規(guī)與鐵代謝參數(shù)（其中地貧缺鐵組與單純?nèi)辫F組補(bǔ)鐵治療4 周后復(fù)測）：Hb、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、血清鐵蛋白（SF）、血清鐵（SI）、不飽和鐵結(jié)合力（UIBC）、總鐵結(jié)合力（TIBC）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（STF）和可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）含量。地貧基因類型由南方醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心通過高通量基因檢測技術(shù)確定為輕型β 地中海貧血。血常規(guī)參數(shù)（Hb、MCV）通過Sysmex XB5000 全自動血液細(xì)胞分析儀測定；鐵代謝參數(shù)（SF、SI、UIBC、STF和sTFR）通過雙聯(lián)化法測定，以上測定由南方醫(yī)院檢驗(yàn)科直接完成。TIBC 與TS 為計(jì)算項(xiàng)目，其中TIBC=UIBC+SI；TS=SI∕TIBC×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析；地貧缺鐵組與單純?nèi)辫F組補(bǔ)鐵治療前后比較分別進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，兩者補(bǔ)鐵治療前后指標(biāo)變化比較進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 指標(biāo)分析 （1）4 組間，年齡及孕周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（2）4 組間兩兩比較，sTfR含量存在明顯差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且含量比較如下：地貧缺鐵組［（2.18±0.50）mg∕L］＞單純地貧組［（1.80±0.77）mg∕L］＞單純?nèi)辫F組［（1.52± 0.54）mg∕L］＞正常妊娠組［（0.99 ± 0.31）mg∕L］。見表1。

表1 各組間血常規(guī)參數(shù)與鐵代謝參數(shù)情況匯總及比較Tab.1 Comparison of routine blood parameters and iron metabolism parameters among all groups ±s

表1 各組間血常規(guī)參數(shù)與鐵代謝參數(shù)情況匯總及比較Tab.1 Comparison of routine blood parameters and iron metabolism parameters among all groups ±s

注：a，與地貧缺鐵組比較，P ＜0.05；b，與單純地貧組比較，P ＜0.05；c，與單純?nèi)辫F組比較，P ＜0.05；d，與正常妊娠組比較，P ＜0.05；組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）

組別地貧缺鐵組（n=52）單純地貧組（n=53）單純?nèi)辫F組（n=50）正常妊娠組（n=59）年齡（歲）29.7±4.0 28.8±4.3 30.2±5.1 28.6±3.9孕周（周）26.1±7.8 23.4±8.6 26.2±6.8 25.8±7.8 Hb（g∕L）98.3±8.2bcd 103.4±9.6ad 102.5±5.4ad 123.0±7.6abc MCV（fl）68.6±5.8cd 68.7±5.1cd 86.0±4.3abd 89.2±3.9abc SF（μg∕L）10.1±5.1bd 64.5±38.4ac 10.7±4.9bd 63.1±49.5ac SI（μmol∕L）10.6±4.9bd 20.3±5.3ad 9.8±4.2bd 20.0±5.2ac UIBC（μmol∕L）72.1±12.4bd 46.7±15.4ac 74.7±16.1bd 47.9±14.7ac TIBC（μmol∕L）83.8±9.8bd 66.2±13.6ac 85.1±12.9bd 67.4±12.1ac TS（%）14.9±7.6bd 32.0±11.7ac 13.3±8.1bd 30.8±10.0ac STF（g∕L）3.74±0.44bd 2.95±0.69ac 3.82±0.57bd 3.05±0.60ac sTfR（mg∕L）2.18±0.50bcd 1.80±0.77acd 1.52±0.54abd 0.99±0.31abc

2.2 補(bǔ)鐵治療前后指標(biāo)變化分析 （1）補(bǔ)鐵治療后，地貧缺鐵組及單純?nèi)辫F組中血紅蛋白、MCV 及所有鐵代謝參數(shù)水平均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，地貧缺鐵組Hb 增長（7.4±3.7）g∕L，MCV 增長（2.5±2.0）fl，鐵蛋白增長（24.0 ± 12.5）μg∕L，血清鐵增長（8.1 ± 4.6）μmol∕L，總鐵結(jié)合力下降（6.0±3.8）μmol∕L，sTfR 下降（0.10±0.17）mg∕L；而單純?nèi)辫F組Hb 增長（9.3±5.6）g∕L，MCV增長（2.6±2.4）fl，鐵蛋白增長（17.9±13.2）μg∕L，血清鐵增長（7.6 ± 6.5）μmol∕L，總鐵結(jié)合力下降（9.9 ± 10.5）μmol∕L，sTfR 下降（0.30 ± 0.45）mg∕L。（2）地貧缺鐵組補(bǔ)鐵治療前后，Hb 增長幅度［（7.4± 3.7）g∕L］小于單純?nèi)辫F組［（9.3 ± 5.6）g∕L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；鐵蛋白增長幅度［（24.0±12.5）μg∕L］大于單純?nèi)辫F組［（17.9±13.2）μg∕L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組間MCV、鐵離子變化幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。補(bǔ)鐵治療后，兩組中所有對應(yīng)的鐵代謝參數(shù)出現(xiàn)同時(shí)增長或下降。見表2。

表2 地貧缺鐵組及單純?nèi)辫F組補(bǔ)鐵治療前后組內(nèi)指標(biāo)變化情況及組間指標(biāo)變化幅度比較Tab.2 Conditions and Comparison of the changes of parameters after iron supplementation in β+IDA group and IDA group ±s

表2 地貧缺鐵組及單純?nèi)辫F組補(bǔ)鐵治療前后組內(nèi)指標(biāo)變化情況及組間指標(biāo)變化幅度比較Tab.2 Conditions and Comparison of the changes of parameters after iron supplementation in β+IDA group and IDA group ±s

注：*地貧缺鐵組或單純?nèi)辫F組組內(nèi)補(bǔ)鐵治療前后對應(yīng)指標(biāo)增長或下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且P ＜0.001；#補(bǔ)鐵治療后參數(shù)為下降

組別地貧缺鐵組（n=52）單純?nèi)辫F組（n=50）t值P值Hb（g∕L）7.4±3.7*9.3±5.6*-2.01 0.047 MCV（fl）2.5±2.0*2.6±2.4*-0.149 0.882 SF（μg∕L）24.0±12.5*17.9±13.2*2.370 0.020 SI（μmol∕L）8.1±4.6*7.6±6.5*0.402 0.688 UIBC（μmol∕L）9.5±7.5*#16.3±14.0*#-3.088 0.003 TIBC（μmol∕L）6.0±3.8*#9.9±10.5*#-2.549 0.012 TS（%）8.6±5.5*11.2±10.3*-1.541 0.126 STF（g∕L）0.13±0.15*#0.39±0.65*#-2.815 0.006 sTfR（mg∕L）0.10±0.17*#0.30±0.45*#-3.03 0.003

3 討論

本研究為前瞻性研究，通過入組不同類型孕婦共214 例，分析與比較地貧合并缺鐵孕婦、單純地貧孕婦、單純?nèi)辫F孕婦及正常孕婦的血常規(guī)參數(shù)及鐵代謝參數(shù)，其中缺鐵患者需口服補(bǔ)鐵治療1 個(gè)月，探討地貧缺鐵孕婦補(bǔ)鐵治療效果及鐵代謝特點(diǎn)，為該類孕婦補(bǔ)鐵治療的有效性、安全性以及監(jiān)測手段提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，地貧缺鐵組及單純?nèi)辫F組補(bǔ)鐵治療后，Hb、MCV 及所有鐵代謝參數(shù)均得到改善，提示補(bǔ)鐵治療有效改善機(jī)體鐵缺乏狀態(tài)、增加鐵儲備以及糾正小細(xì)胞低色素性貧血。兩者補(bǔ)鐵治療前后所有鐵代謝參數(shù)變化趨勢具有一致性，提示鐵代謝的相似性。故對于輕型β 地貧合并鐵缺乏孕婦，補(bǔ)鐵治療明確有效，與相關(guān)研究結(jié)論一致［15-17］；以上研究局限于部分血常規(guī)指標(biāo)或鐵代謝指標(biāo)的改善，而本研究檢測參數(shù)多樣及全面，依據(jù)更充分。

地貧缺鐵組補(bǔ)鐵治療后，鐵蛋白增長幅度大于單純?nèi)辫F組，而Hb 增長幅度卻小于單純?nèi)辫F組。地貧缺鐵組在補(bǔ)鐵治療過程中，因自身地貧存在無效紅細(xì)胞生成及破壞，故Hb 增長幅度較單純?nèi)辫F組低；而破裂紅細(xì)胞可釋放鐵，增加機(jī)體血清鐵從而提高鐵儲備。鐵蛋白能良好反饋機(jī)體鐵儲備，因此，地貧缺鐵組鐵蛋白增長幅度較大。地貧缺鐵組補(bǔ)鐵治療過程中，除外正常的鐵吸收代謝外，無效紅細(xì)胞生成及溶血同時(shí)參與了鐵代謝，與單純?nèi)辫F組鐵代謝存在一定差異性。盡管地貧缺鐵組補(bǔ)鐵治療中鐵蛋白的增長情況高于單純?nèi)辫F組，但我國對鐵過載診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在排除活動性炎癥、腫瘤、溶血等因素的影響后，血清鐵蛋白＞1 000 μg∕L［18］。因此，針對地貧缺鐵組補(bǔ)鐵治療后鐵蛋白的增長幅度，其鐵過載風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)汀?/p>

本研究中，地貧缺鐵組中sTfR 含量明顯高于另外3 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清中sTfR 含量與紅細(xì)胞生成速度成正比，與組織鐵可利用度成反比［19］。地貧缺鐵組因自身地貧而存在無效紅細(xì)胞生成及破壞，紅細(xì)胞生成活性代償性增高，且機(jī)體合并缺鐵，鐵可利用度下降，故該指標(biāo)明顯增高且為最高。地貧缺鐵組與單純地貧組sTfR 含量明顯高于單純?nèi)辫F組與正常妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示sTfR 一定程度上有利于地貧篩查，臨床中發(fā)現(xiàn)孕婦sTfR 明顯增高時(shí)，應(yīng)考慮該患者合并地貧可能。地貧缺鐵組sTfR含量明顯高于單純地貧組，提示sTfR 有助于反映地貧孕婦機(jī)體鐵狀況從而利于區(qū)分地貧合并鐵缺乏孕婦與單純地貧孕婦，及時(shí)發(fā)現(xiàn)鐵缺乏。sTfR 生物特性穩(wěn)定，且不受感染、組織損傷等急性炎癥影響［20-21］；而鐵蛋白為急性時(shí)相蛋白，在急性炎癥、應(yīng)激、肝臟和腎臟疾病、惡性腫瘤、代謝綜合征等情況下升高從而影響對機(jī)體鐵狀況的準(zhǔn)確判斷［22-23］。且有研究表明，sTfR∕log Ferritin 比值是一項(xiàng)反映機(jī)體存在鐵缺乏狀況更為敏感有效的指標(biāo)［24-25］。因此，sTfR 對于地貧孕婦篩查鐵缺乏具有特殊的臨床意義。

綜上所述，對于輕型β 地貧合并IDA 孕婦，補(bǔ)鐵治療明確有效，且鐵過載風(fēng)險(xiǎn)低；其與單純?nèi)辫F性貧血孕婦相比，鐵代謝既有相似性又有差異性。臨床中，結(jié)合檢測鐵蛋白與sTfR 有助于準(zhǔn)確反映地貧孕婦機(jī)體鐵狀況，及時(shí)篩查出鐵缺乏并予補(bǔ)鐵治療。對于無特殊的地貧孕婦，鐵蛋白的降低及sTfR 的明顯升高均可提示機(jī)體鐵缺乏；若存在上文提及的可導(dǎo)致機(jī)體鐵蛋白升高的合并癥或并發(fā)癥，雖鐵蛋白處于正常水平，而sTfR 水平卻明顯增高時(shí)，不可忽略該類患者仍存在鐵缺乏可能，尤其在鐵蛋白接近鐵缺乏臨界值時(shí)。

因此，對于輕型β 地貧孕婦，孕期一旦發(fā)現(xiàn)鐵缺乏，應(yīng)予補(bǔ)鐵治療處理，對機(jī)體鐵蛋白與sTfR 的監(jiān)測具有臨床指導(dǎo)意義。本研究不足之處在于樣本量較少，未能提供該類孕婦sTfR 準(zhǔn)確的參考范圍，且僅局限探究輕型β 地貧患者，并未探究輕型α 地貧患者；后期可擴(kuò)大樣本量及增加輕型α 地貧患者入組進(jìn)一步探究。關(guān)于地中海貧血合并鐵缺乏患者鐵代謝的機(jī)制研究，需要相關(guān)的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討。