盧偉名，羅廣波

(廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405)

1 引言

自古以來，感染性疾病就是人類健康的大敵，如張仲景在《傷寒論·序》中有記載：“余宗族素多，向余二百。建安紀年以來，猶未十稔，其死亡者，三分有二，傷寒十居其七”，感染性疾病的危害可見一斑。時至今日，感染性疾病仍嚴重威脅著部分發(fā)展中國家及地區(qū)人民的生命健康，給當?shù)鼐用駧砹顺林氐募膊∝摀鶾1]。然而無論是發(fā)展中還是發(fā)達國家和地區(qū)，都不可忽視感染性疾病的危害，如2020年1月爆發(fā)的新型冠狀病毒性肺炎，截至2020年5月，已經造成全球400萬余人感染，近30萬人死亡，且感染和死亡的人數(shù)仍在不斷地攀升中。中醫(yī)學中有豐富的關于防治外感疾病(感染性疾病)的論述，然而中醫(yī)理論及其所論述的病理生理過程相對抽象，難以直接觀測及量化分析，而計算機仿真技術，可以模擬特定的中醫(yī)生理病理過程，實現(xiàn)對其的觀察和量化分析，故而近年來逐漸被應用于中藥成分檢測[2]、中藥毒性分析[3]、病案信息挖掘等鄰域[4]，[5]。因此本研究利用計算機仿真技術，模擬外邪襲表、內侵致病的過程，從而探討并分析其影響因素，以期為防控外感疾病的發(fā)生發(fā)展提供參考。

2 資料與方法

2.1 模型的創(chuàng)建

利用net logo 6.1.1編程，創(chuàng)建一個寬為m，長為n的模擬世界，模擬人體的體表。其中，模擬世界的長(n)代表體表厚度(exterior thickness)。模擬世界中每一個帶顏色的小方格為一個對象，紅色代表正氣，為正氣對象。綠色代表外邪，為外邪對象。模擬世界的示意圖見圖1。

圖1 模擬世界示意圖

2.2 規(guī)則的設定

2.2.1 外邪的生成與運動規(guī)則

外邪對象在模擬世界的最左側生成，其在生成后即以每個時間步前進一步的速度作自左向右的直線運動，模擬邪氣襲表、內侵致病的過程。外邪對象在生成后即獲得一個初始能量值，其每向前運動一步，會消耗一個能量值。當能量值小于等于0時，外邪對象將會死亡。外邪對象的能量值按式(1)計算。

E邪0=n+1

E邪t=E邪(t-1)- 1

(1)

其中E邪0表示外邪對象的初始能量值，E綠t表示外邪對象在時間步t時的能量值，E邪(t-1)表示外邪對象在時間步(t-1)時的能量值。

E邪0設定為n+1，是為了確保外邪對象能從模擬世界的最左側運動到最右側，模擬外邪由表入里的過程。

2.2.2 正氣的生成與運動規(guī)則

正氣對象在模擬世界的最右側生成，其在生成后即以每個時間步前進一步的速度作自右向左的運動，模擬正氣出表，護衛(wèi)周身的過程。正氣對象以X%的概率生成，通過調整X可控制其在模擬世界的分布密度(density)。正氣對象生成后即獲得一個初始能量值，正氣對象每前進一步，即會消耗一個能量值，當能量值小于等于0時，正氣對象即會死亡。正氣對象的能量值按式(2)計算。

1.1 資料來源 選取2013年1月-2015年12月在廊坊市婦幼保健中心進行孕期檢查的婦女3 326例為研究對象，入組對象同時有唐氏綜合征和葉酸代謝障礙，平均年齡(27.88±4.95)歲。根據(jù)唐氏篩查結果將受試孕婦分為高風險組(814例)和低風險組(2 512例)，高風險組包括21-三體綜合征806例、18-三體綜合征2例和神經管缺陷高風險6例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象對本研究知情并簽署知情同意書。

E正0=λ×n

E正t=E正(t-1)- 1

(2)

其中E正0表示正氣對象的初始能量值，E正t表示正氣對象在時間步t時的能量值，E正(t-1)表示正氣對象在時間步(t-1)時的能量值。

λ是一取值范圍為0～1的參數(shù)，表示正氣對象的能量級(energy level)。λ越小，正氣對象的能量級越低，其運動及抗邪能力越弱。

2.2.3 正氣抗邪規(guī)則

若在t時間步外邪對象進入正氣對象的攻擊范圍(以正氣對象為中心，半徑為1個單位長度的圓)，正氣對象即會對外邪對象發(fā)動“攻擊”，此時E紅t與E綠t按下列公式計算：

E正t=E正t-E邪t

(3)

E邪t=-(E正t-E邪t)

(4)

若任意時間步任意對象的能量值小于等于0，則該對象即會死亡。由此模擬正邪對抗、消亡的過程。

2.3 評價指標的設定

外邪由表入里的流量(以下簡稱外邪流量)可以用以評估外邪襲表、內侵致病能力的強弱。所謂外邪流量，在本研究中指特定時長內通過模擬世界最右側的外邪對象的數(shù)目。為便于分析比較，本研究對外邪流量進行標準化處理，采用單位外邪流量(unit discharge)作為外邪襲表模型的評價指標。若單位外邪流量趨近于0，則說明外邪難以內侵致病；若單位外邪流量趨近于1，則說明外邪極易內侵致病。單位外邪流量按式(5)計算

(5)

2.4 計算機仿真

按上述規(guī)則編寫程序，并在net logo 6.1.1中運行程序，進行計算機仿真，模擬不同的正氣密度、正氣能量級及體表厚度組合下的外邪襲表、內侵致病的過程。設定正氣密度、正氣能量級、體表厚度的取值范圍分別為集合D、E及C，詳見(6)、(7)及(8)。

D={d|d=n× 5，n∈N∧n< 21}

(6)

E={e|e=n× 0.1，n∈N∧n< 11}

(7)

C={c|c=n× 30，n∈N*∧n< 5}

(8)

為減少隨機因素的干擾，以獲得更加穩(wěn)健的結果，本研究對每一個正氣密度、正氣能量級及體表厚度組合下的仿真進行10次的重復實驗，每個仿真的運行總時長為10000個時間步，取單位外邪流量的均值作為該組合下的外邪襲表模型的評價指標。

2.5 統(tǒng)計學方法

2.5.1 相關性分析

利用SAS 9.4進行spearman相關性分析，探討正氣密度、正氣能量級、體表厚度與單位外邪流量之間的相關關系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2.5.2 logistic回歸分析

以正氣密度、正氣能量級及體表厚度為自變量，以外邪內侵與否(單位外邪流量>0，是；單位外邪流量=0，否)為因變量，利用SAS 9.4構建二元logistic回歸模型，采用firth懲罰最大似然估計法[6]，[7]，以控制其它變量的影響，量化分析正氣密度、正氣能量級及體表厚度與外邪內侵與否間的相互關系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 描述性統(tǒng)計結果

研究共獲得924種正氣密度、正氣能量級及體表厚度的組合，共進行了9240次計算機仿真，最終獲得924組實驗數(shù)據(jù)。以正氣密度值作為橫坐標，以單位外邪流量作為縱坐標，繪制特定體表厚度下的各正氣能量級的單位外邪流量——正氣密度曲線(以下簡稱流量密度曲線)。流量密度曲線總體上呈“倒S型”[8]，說明在特定的正氣能量級及體表厚度下，單位外邪流量與正氣密度呈反比例關系，且單位外邪流量隨正氣密度變化而變化的速率是不均勻的。呈“倒S型”的流量密度曲線存在一個特殊的正氣密度值(密度閾值)，當正氣密度小于該密度值時，單位外邪流量接近1，且單位外邪流量隨正氣密度變化而變化的速率較慢，而一旦正氣密度大于密度閾值時，單位外邪流量隨正氣密度的增大而迅速變小，在正氣密度增大到一定程度后，單位外邪流量逐漸穩(wěn)定于1附近，變化速率變慢。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)，在特定的體表厚度下，正氣能量級越大的流量密度曲線的密度閾值越小；而在特定的正氣能量級下，體表厚度越大的流量密度曲線的密度閾值越小。特定體表厚度下的各正氣能量級的流量密度曲線詳見圖2。

圖2 單位外邪流量——正氣密度曲線

3.2 相關性分析結果

Spearman相關性分析結果表明，正氣密度、正氣能量級及體表厚度與正氣流量存在相關關系(P<0.05)，其相關系數(shù)分別為-0.593，-0.517及-0.189，皆小于0，表明正氣密度、正氣能量及體表厚度與單位外邪流量間存在負相關關系。其中正氣密度及正氣能量級與單位外邪流量間的相關系數(shù)較小，提示其與單位外邪流量間的負相關關系較強。而正氣密度、正氣能量級及體表厚度間不存在相關關系(P≥0.05)。Spearman相關系數(shù)矩陣詳見表1。

表1 spearman相關系數(shù)矩陣

3.3 logistic回歸分析結果

Logistic回歸分析結果表明，Hosmer和Lemeshow檢驗的卡方值為14.439，P≥0.05，提示模型的擬合優(yōu)度良好。外邪內侵與否與正氣密度(OR=0.877， P<0.05)、正氣能量級(OR<0.001， P<0.05)、體表厚度(OR=0.977， P<0.05)相關，其OR值皆小于1，提示正氣密度、正氣能量級及體表厚度是外邪內侵所致之外感疾病的獨立保護因素。其中正氣能量級的OR值最小，其次為正氣密度，提示正氣能量級及正氣密度為外邪內侵所致之外感疾病的較強的保護因素。Hosmer和Lemeshow檢驗結果詳見表2，logistic回歸分析結果詳見表3。

表2 Hosmer 和 Lemeshow 檢驗

表3 外邪內侵影響因素的logistic回歸分析

4 分析與討論

4.1 正氣密度及正氣功能反映人體正氣狀態(tài)，兩者皆可影響外邪襲表、內侵致病的過程

中醫(yī)學認為，“正氣存內，邪不可干”，外邪襲表，能否內傳致病，取決于人體的正氣狀態(tài)。研究結果表明，單位外邪流量與正氣密度呈較強的負相關關系。在降低正氣的密度，模擬表氣虛少的情況下，單位外邪流量會大幅度增大，此即所謂的“邪之所湊，其氣必虛”。對于何為氣虛，《中醫(yī)大辭典》將其定義為氣的虛衰不足，《中醫(yī)辭?！穭t解釋為由于正氣不足，不能正常發(fā)揮氣的各種作用，臟腑機能減退所形成的一類病機。由此可見，目前對氣虛的定義，多側重于氣數(shù)量的多寡，以其為氣虛的先決條件，而較少論及氣的功能。然而本研究發(fā)現(xiàn)，單位外邪流量與正氣能量級呈負相關關系，且在控制了正氣密度及體表厚度2個變量后，正氣能量級與外邪內侵與否存在相關關系，提示外邪能否順利侵入人體致病，不僅與正氣的密度有關，也與正氣的能量級有關。在本研究中，正氣的能量級決定了正氣的運動及抗邪功能，亦即正氣的能量級主要反映了正氣的功能。由此可知，正氣虛，不應僅包含正氣密度下降單方面的內容，也應包含正氣功能減退的內容。正氣密度及功能，是同一事物的兩個不同方面，兩者皆反映出人體的正氣狀態(tài)，影響外邪襲表、內侵致病的過程。無論是正氣密度的下降或是功能的減退，皆會削弱正氣衛(wèi)外抗邪的作用，使外邪更容易侵入人體而導致外感疾病的發(fā)生。

4.2 體質因素通過影響個體對正氣虛的耐受程度，進而影響外邪襲表、內侵致病的過程

《金匱要略》有載：“問曰：血痹從何得之？師曰：夫尊榮人，骨弱肌膚盛……加被微風，遂得之”?！白饦s人”形似豐滿，實則筋骨嬌弱，腠理疏松不固[9]，因而外邪微至，即可輕易入里致病。由此可見，外邪襲表，能否入里致病，除與正氣狀態(tài)有關，還與肌表腠理，即體質狀態(tài)有關[10]。肌表厚實，腠理固密，則邪無所入，此即仲景所言“不遺形體有衰，病則無由入其腠理”。本研究亦發(fā)現(xiàn)，單位外邪流量除與正氣密度及正氣能量級存在負相關關系，還與體表厚度存在負相關關系。在排除了正氣密度及正氣能量級的影響后，體表厚度與外邪內侵與否仍存在相關關系。這說明體質因素會影響外邪的侵入：體質壯實之人，皮堅肉厚，其流量密度曲線的密度閾值較常人小，對正氣虛的耐受度強，抗邪能力強。反之，體質偏弱之人，對正氣虛的耐受度弱，抗邪能力弱。這對外感疾病的預防與控制具有重要的指導作用：同樣的正氣密度及能量級，在不同人群中的臨床意義是不同的，應根據(jù)個體的體質情況進行綜合的判斷。對體質壯實者，即使正氣密度及能量級下降到較低的程度，其總體的抗邪能力仍相對較強，不易得外感疾病；對體質虛弱者，即使正氣密度及能量級僅中等程度地下降，即可出現(xiàn)嚴重的氣虛癥狀，并且預后不良，常出現(xiàn)外邪乘虛而入，表里俱病的狀況。綜上所述，正確認識體質因素與外邪內侵致病間的相互關系，在此基礎上對人群進行養(yǎng)生調攝或辨質論治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治未病的作用，有助于防控外感疾病的發(fā)生發(fā)展，提升人體健康水平[11]。

5 結論

通過計算機仿真技術，本研究對中醫(yī)學中的外邪襲表的病理生理過程進行了模擬。通過仿真及統(tǒng)計分析，本研究發(fā)現(xiàn)正氣密度、正氣功能及體質因素皆會影響外邪襲表、內侵致病的過程，由此從數(shù)理統(tǒng)計的層面驗證了正氣盛衰及體質強弱會對外感疾病的發(fā)病產生影響的中醫(yī)學理論。利用計算機仿真技術，可以對特定的中醫(yī)理論或現(xiàn)象進行建模，進而模擬特定的病理生理過程，能夠使相對抽象的醫(yī)理變得具體且可觀測。將計算機仿真技術應用于中醫(yī)藥學的研究，對中醫(yī)藥現(xiàn)代化具有重要的意義。