張進(jìn)

摘要：現(xiàn)如今，在國(guó)家發(fā)展的過(guò)程中，國(guó)民的生活水平和質(zhì)量顯著提高，進(jìn)而也促使高血壓患者的發(fā)病率不斷增加，尤其在中老年人群中，高血壓更是常見(jiàn)疾病，還會(huì)導(dǎo)致其他心腦血管方面的疾病。而高血壓的出現(xiàn)不光與患者遺傳因素，還和患者的生活環(huán)境和各個(gè)方面的習(xí)慣有著極大的關(guān)系，對(duì)患者身體健康與生命安全等產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。本文以高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進(jìn)展研究為例，主要從單基因和多基因等方面入手進(jìn)行研究，分析藥物基因組學(xué)方式的應(yīng)用，明確高血壓發(fā)病的機(jī)制，為臨床治療方式的選擇提供依據(jù)，控制高血壓對(duì)國(guó)民身心健康的影響，保障高血壓疾病的治療效果。希望本文的分析，可以為同行提供借鑒意見(jiàn)。

關(guān)鍵詞：相關(guān)基因;進(jìn)展研究;高血壓;多樣性

【中圖分類號(hào)】R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）09--02

高血壓擁有多因素和多基因等特點(diǎn)一種疾病，容易受到環(huán)境因素和遺傳因素等導(dǎo)致的，屬于常見(jiàn)且多發(fā)的一種心血管疾病，嚴(yán)重危及國(guó)民的生命安全。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，已知與高血壓相關(guān)的基因有150多種，但是對(duì)于高血壓的發(fā)病機(jī)制依然存在不清晰和不確定的問(wèn)題，并且對(duì)于該疾病的早期診斷治療以及預(yù)防等各方面工作依然存在不足之處。因此，就要對(duì)高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進(jìn)展進(jìn)行研究，主要對(duì)單基因和多基因等多個(gè)方面的研究，并且對(duì)藥物基因組學(xué)方式的應(yīng)用進(jìn)行分析，根據(jù)研究和分析的結(jié)果，明確高血壓出現(xiàn)的原因，為臨床治療措施和藥物的選擇提供依據(jù)。通過(guò)這樣的方式，就要對(duì)高血壓出現(xiàn)的原因進(jìn)行關(guān)注，對(duì)高血壓中的可變因素進(jìn)行控制，以此達(dá)到預(yù)防高血壓危險(xiǎn)因素的目的，減緩和避免高血壓發(fā)病的時(shí)間，提高診斷和預(yù)防以及治療高血壓的能力，進(jìn)而達(dá)到保障國(guó)民身心健康的目的。

一、單基因的研究

單基因致病性的高血壓遺傳方式與孟德?tīng)栠z傳定律符合，在臨床治療的過(guò)程中，主要表現(xiàn)為難治性高血壓，而且患者存在靶器官嚴(yán)重?fù)p害的問(wèn)題，發(fā)病年齡較早，存在家族式與外顯率明顯的目的[1]。在對(duì)其進(jìn)行研究的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致該類型疾病的出現(xiàn)主要有以下幾方面：

（一）Liddle綜合征

這是常染色體顯性遺傳的一種單基因高血壓，在臨床治療過(guò)程中，屬于少見(jiàn)的一種，經(jīng)常出現(xiàn)在兒童和青少年的身上，導(dǎo)致這類人群出現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓。而這類人群在患病之后，主要的臨床表現(xiàn)是高血壓伴低血鉀，在患者出現(xiàn)嚴(yán)重病癥的時(shí)候，會(huì)出現(xiàn)代謝性堿中毒和醛固酮和腎素水平降低等現(xiàn)象。Liddle綜合征不但對(duì)常用的降壓藥存在反應(yīng)較差的現(xiàn)象，而且還會(huì)出現(xiàn)低血鉀的相關(guān)癥狀。并且該疾病的臨床癥狀和原發(fā)性醛固酮增多癥類似，所以，在臨床診斷的過(guò)程中，會(huì)存在誤診的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，Liddle綜合征的出現(xiàn)主要是患者的遠(yuǎn)端腎小管上皮鈉通道的基因突變導(dǎo)致。其中腎小管遠(yuǎn)端EnaC中涵括α、β、γ等亞單位。而這些亞單位中最容易出現(xiàn)突變的就是β和γ等亞單位，會(huì)導(dǎo)致EnaC的密度出現(xiàn)持續(xù)活化的現(xiàn)象，而且鈉重吸收增多，進(jìn)而使得細(xì)胞外液的容量增加，最終導(dǎo)致血壓增高的出現(xiàn)。同時(shí)還會(huì)抑制患者的腎素以及醛固酮的分泌，減少鉀重的吸收，引發(fā)代謝性堿中毒和低鉀血癥等問(wèn)題。在臨床治療的過(guò)程中，會(huì)借助基因檢測(cè)的方式對(duì)早期的Liddle綜合征進(jìn)行診斷和治療。研究人員發(fā)現(xiàn)，Liddle綜合征的出現(xiàn)不但和EnaC的基因突變有關(guān)，而且還與新型基因SCNN1B有著密切關(guān)系。而且經(jīng)過(guò)研究證明，SCNN1B和SCNN1G等基因與Liddle綜合征有著極其重要的作用。因此，要重視早期基因檢測(cè)和干預(yù)治療等工作的開(kāi)展，可以對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行有效地預(yù)防。在對(duì)Liddle綜合征進(jìn)行治療的過(guò)程中，采用口服阿米洛利或者氨苯蝶啶以及限鹽等常規(guī)藥物進(jìn)行治療，可以對(duì)EnaC進(jìn)行阻斷，保障大多數(shù)患者的治療效果。

（二）Gordon綜合征

這種疾病也被稱為假性醛固酮減少癥Ⅱ，簡(jiǎn)稱為PHAⅡ，在臨床治療過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)該病癥的主要臨床表現(xiàn)為高血鉀和高血壓以及代謝性酸中毒，但是患者的腎小球過(guò)濾功能依然處于正常的狀態(tài)。在上個(gè)世界八十年代，研究人員發(fā)現(xiàn)絲氨酸蘇氨酸激酶（WNK）家族之中的WNK1和WNK4的基因突變會(huì)導(dǎo)致Gordon綜合征的出現(xiàn)。而且Gordon綜合征是常染色體顯性遺傳病的一種，主要因?yàn)閃NK1和WNK4以及OSR，還有KLHL3和CULLIN3以及SPAK等基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的。這些蛋白質(zhì)的表達(dá)只體現(xiàn)的腎臟的集合管以及遠(yuǎn)曲小管之中。其中WNK家族的蛋白主要處于遠(yuǎn)端腎單位的集合管之中，在WNK1和WNK4突變的影響，會(huì)導(dǎo)致鈉-氯共享轉(zhuǎn)運(yùn)體的活動(dòng)增強(qiáng)，使得鈉重吸收增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)KLHL3和CLU3等兩種基因的突變，會(huì)導(dǎo)致Gordon綜合征的出現(xiàn)。同時(shí)KLHL3還可以和WNK1、WNK4等基因進(jìn)行結(jié)合，促使腎小管遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞膜鉀通道轉(zhuǎn)運(yùn)方面的能力顯著提高。通常情況下，Gordon綜合征與噻嗪類利尿劑與限鹽等有反應(yīng)。所以在臨床治療的過(guò)程中，要保障Gordon綜合征診斷的準(zhǔn)確性，以此保障噻嗪類利尿劑和低鈉飲食等方式的質(zhì)量效果。同時(shí)在進(jìn)行家族研究的過(guò)程中，可以對(duì)其中未確診的個(gè)體進(jìn)行識(shí)別，在對(duì)Gordon綜合征進(jìn)行研究的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，除KLHL3為隱形基因突變，其他導(dǎo)致Gordon綜合征出現(xiàn)的基因突變均屬于線性突變[2]。所以在實(shí)際的治療過(guò)程中，根據(jù)基因突變的不同性質(zhì)采用不同的治療方式。在面對(duì)WNK4突變患者的時(shí)候，其對(duì)小劑量噻嗪類利尿劑的敏感性較高，甚至達(dá)到遠(yuǎn)超原發(fā)性高血壓的6倍之多，而WNK1基因突變的患者對(duì)于小劑量噻嗪類利尿劑的敏感程度較低。

（三）AME（擬鹽皮質(zhì)激素增多綜合征）

這是常染色體隱性遺傳疾病的一種，主要是因?yàn)?1β-HSDⅡ中的HSDⅡβ2出現(xiàn)基因突變導(dǎo)致。在HSDⅡβ2基因突變的影響下，降低11β-HSDⅡ的活性，會(huì)直接導(dǎo)致11β-HSDⅡ活性缺失問(wèn)題的出現(xiàn)，進(jìn)而控制EnaC的滅活，使得鈉重吸收增加的出現(xiàn)，呈現(xiàn)類似醛固酮升高的癥狀，在臨床治療的過(guò)程中，主要表現(xiàn)為輕中度高血壓，但是患者的血鉀大部分處于癥狀的狀態(tài)。在對(duì)11β-HSDⅡ基因突變進(jìn)行研究的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，這個(gè)過(guò)程中的基因突變可以分為雜合型和純合型。因?yàn)椴煌耐蛔儗?dǎo)致酶的活動(dòng)降低程度也是不同。根據(jù)活性喪失者癥狀輕重進(jìn)行分類，可以把11β-HSDⅡ分別為AMEⅠ型和AMEⅡ型。其中AMEⅠ型活性喪失者癥狀重，也就是在嬰幼兒時(shí)期就會(huì)出現(xiàn)中毒的高血壓和持續(xù)性代謝酸中毒以及低鉀等現(xiàn)象，最終出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦和神經(jīng)系統(tǒng)等方面的并發(fā)癥，導(dǎo)致患者出現(xiàn)死亡的現(xiàn)象。而AMEⅡ型是11β-HSDⅡ活性喪失者癥狀輕，也就是在成年期出現(xiàn)病癥，高血壓的升高程度較大，血鉀多數(shù)處于正常。

（四）家族性醛固酮增多癥

這是遺傳性疾病的之中，在原發(fā)性醛固酮增多癥中占有比例為5%。在對(duì)家族性醛固酮增多癥研究的過(guò)程中，可以把其分為Ⅰ型和Ⅱ型以及Ⅲ型等。其中Ⅰ型是顯性的遺傳性疾病，經(jīng)常由于11β-CYP11B1與CYP11B2等基因出現(xiàn)異常，最終出現(xiàn)醛固酮合成增多的現(xiàn)象，在臨床治療的過(guò)程中，主要表現(xiàn)為伴低血鉀和早發(fā)重度高血壓以及雙側(cè)腎上腺增生[3]。但是Ⅱ型的發(fā)病原因并不明確。另外Ⅲ型主要是因?yàn)镵CNJ5的基因突變導(dǎo)致。研究人員在使用全基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)行研究的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)KCNJ5的基因突變的出現(xiàn)和家族性醛固酮增多癥Ⅲ型有著密切的關(guān)系，主要借助促進(jìn)CYP11B2基因mRNA表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致醛固酮合成增加。

（五）FGR（家族性糖皮質(zhì)激素抵抗）

這方面是因?yàn)镹R3C1基因突變導(dǎo)致。突變的糖皮質(zhì)激素受體的敏感性極大程度的減低，進(jìn)而導(dǎo)致ACTH反饋性增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)血壓升高的現(xiàn)象[4]。研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼為FGR的NR3C1基因中存在遺傳方面的缺點(diǎn)，主要有點(diǎn)突變和缺失以及插入，和家族性以及散發(fā)性全身性糖皮質(zhì)激素抵抗或者Chrousos綜合征有關(guān)。在臨床治療的過(guò)程中，F(xiàn)GR主要表現(xiàn)為代謝性堿中毒和鹽皮質(zhì)激素增高以及低鉀血癥，還有高血壓等，基本使用小劑量的塞米松進(jìn)行治療，擁有顯著的治療效果。

經(jīng)過(guò)上述內(nèi)容的研究，發(fā)現(xiàn)在對(duì)高血壓病人進(jìn)行篩選的過(guò)程中，可以借助以下幾方面的內(nèi)容對(duì)單基因遺傳性高血壓患者進(jìn)行排除。首先，以青少年發(fā)病為依據(jù)，尤其是發(fā)病年齡低于40歲的患者;其次，確認(rèn)屬于難治性高血壓的一種;最后，擁有家族遺傳性的特點(diǎn)。通過(guò)這樣的方式，對(duì)容易出現(xiàn)單基因遺傳性高血壓病人的基因進(jìn)行檢測(cè)，可以有效地篩選導(dǎo)致患者出現(xiàn)病癥的原因，并且進(jìn)行針對(duì)性治療，以此達(dá)到降低病情影響，控制并發(fā)癥出現(xiàn)的目的，保障國(guó)民的身心健康[5]。

二、多基因的研究

通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)如今發(fā)現(xiàn)高血壓基因有150多種，除了單基因高血壓之外，還有交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）等，與血容量激素的調(diào)節(jié)和水電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，和動(dòng)脈硬化以及彈性變化等有關(guān)的脂質(zhì)代謝以及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等多個(gè)方面的內(nèi)容[3]。其中涵蓋了多種導(dǎo)致高血壓發(fā)病和導(dǎo)致危險(xiǎn)的多種因素。在臨床治療的過(guò)程中，會(huì)因?yàn)榛虿町愋缘挠绊?，?dǎo)致患者表現(xiàn)為不同的癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓分子機(jī)制呈現(xiàn)不同的組合。現(xiàn)如今，在對(duì)多基因進(jìn)行研究的過(guò)程中，主要采用所有基因和相關(guān)SNPs的全基因掃描的方法。在使用這種方法的時(shí)候，主要對(duì)以下幾方面進(jìn)行研究[7]：首先，進(jìn)行GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）研究，這是從人類的群基因組范圍中，對(duì)和高血壓有關(guān)的SNPs進(jìn)行篩選;其次，研究HapMap（國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃）。這兩種方式的使用，為研究人員研究高血壓這種對(duì)基因疾病新的思路和模式，可以更加詳細(xì)的明確導(dǎo)致高血壓出現(xiàn)的原因，為后續(xù)高血壓的診斷和預(yù)防以及治療等多個(gè)方面工作的開(kāi)展提供助力，提高我國(guó)的高血壓疾病的治療水平和效果，為國(guó)民的身心健康和生命安全提供保障作用。

三、藥物基因組學(xué)

現(xiàn)如今，在對(duì)高血壓進(jìn)行治療的過(guò)程中，主要是采用藥物治療的方式，所以在對(duì)高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進(jìn)行研究的時(shí)候，可以采用藥物基因組學(xué)的方式，不但可以為臨床治療提供高效的指導(dǎo)，而且還可以保障藥物選擇的科學(xué)性和針對(duì)性，進(jìn)而保障患者使用藥物治療的安全性和有效性。調(diào)查發(fā)現(xiàn)[8]，無(wú)論是在我國(guó)還是在國(guó)際上的高血壓相關(guān)基因多態(tài)性研究的過(guò)程中，都會(huì)重視藥物基因組學(xué)的研究方式的應(yīng)用，主要對(duì)多基因和多位點(diǎn)等進(jìn)行研究，以此幫助高血壓患者以自身基因差距性的而不同制定的治療方案，保障治療方案擁有針對(duì)性和個(gè)性化等特點(diǎn)，這樣既可以保障藥物發(fā)揮最大的作用，還可以控制不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在使用藥物基因組學(xué)的研究方式，主要是對(duì)RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）的相關(guān)基因突變之中，其中的RAS可以有效地控制高血壓疾病的出現(xiàn)，因?yàn)镽AS的主要效應(yīng)物質(zhì)是血管緊張素Ⅱ，通常是借助增加回心血量和收縮外周血管等方式誘發(fā)高血壓。研究人員發(fā)現(xiàn)，與RAAS有關(guān)的miR-CYP11B2基因中的rs531564位點(diǎn)多態(tài)性與高血壓的出現(xiàn)有著一定的關(guān)系，但是miR-20INSR基因的rs1366600位點(diǎn)的多態(tài)性和高血壓以及糖尿病的出現(xiàn)沒(méi)有關(guān)系[9]。研究發(fā)現(xiàn)CYP11B2多態(tài)性是借助對(duì)RAAS產(chǎn)生影響的方式對(duì)高血壓的出現(xiàn)起到誘發(fā)作用。因?yàn)镃YP11B2基因編碼的醛固酮合成酶對(duì)醛固酮的合成和分泌進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而也就導(dǎo)致醛固酮和腎素-血管緊張素的平衡性被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致RAAS的穩(wěn)定性受到影響，不利于血壓調(diào)節(jié)的出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓的癥狀。而血壓調(diào)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題主要和原發(fā)性高血壓的出現(xiàn)和發(fā)展有著直接關(guān)系。研究人員發(fā)現(xiàn)[10]，血管緊張素Ⅱ出現(xiàn)的生物學(xué)效應(yīng)，基本與AGTR1有著直接關(guān)系，尤其是其中的1166位點(diǎn)和原發(fā)性高血壓有著密切的關(guān)系，其中的位點(diǎn)堿基突變是增加為高血壓危險(xiǎn)性的直接因素，而且導(dǎo)致遺傳性高血壓的危險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

四、結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，要想在高血壓的全部相關(guān)基因中確定人群中的多態(tài)性，就要重視高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進(jìn)展研究工作的開(kāi)展，采取相應(yīng)的研究方法，對(duì)于高血壓相關(guān)基因多態(tài)性研究過(guò)程中的問(wèn)題進(jìn)行解決，主要對(duì)數(shù)據(jù)較多和人群研究不易進(jìn)行以及費(fèi)用昂貴，還有高血壓的易質(zhì)性和研究方法本身存在的不足等問(wèn)題進(jìn)行解決，以此提高高血壓相關(guān)基因多態(tài)性研究的水平，保障研究結(jié)果的科學(xué)性和合理性。通過(guò)這樣的方式，為國(guó)民治療和預(yù)防以及診斷高血壓疾病提供助力，從源頭上解決高血壓疾病對(duì)國(guó)民身心健康的影響，減少高血壓并發(fā)癥的出現(xiàn)，進(jìn)而控制由高血壓導(dǎo)致的其他心血管疾病的出現(xiàn)，維護(hù)國(guó)民的身體健康和生命安全，推動(dòng)國(guó)家醫(yī)療行業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

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