王文蕾，莊緒娟，房金妮，于曉輝，孫紅國

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬青島醫(yī)院·山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院，山東 青島 266109）

進(jìn)行性腦梗死是發(fā)生于缺血性腦梗死后的神經(jīng)功能缺損疾病，多發(fā)于腦梗死發(fā)病后6 h 至7 d，是導(dǎo)致其重度殘疾和死亡的重要因素。腦梗死的發(fā)生機(jī)制與內(nèi)膜損傷引起的動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板活化、促進(jìn)血小板黏附、活化、聚集等促進(jìn)血栓形成的因素有關(guān)［1］。其中，血小板聚集是影響腦梗死發(fā)生的重要因素，改善血小板聚集是臨床治療的重要措施。臨床常用的溶栓治療并不適合大多數(shù)患者，抗血小板聚集治療是應(yīng)用最廣泛的方法［2］。阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，2 種藥物合用優(yōu)于藥物單用，但長期合用可能有更高的藥物出血風(fēng)險［3］。麝香保心丸可開竅止痛、益氣強(qiáng)心，可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少神經(jīng)功能障礙［4］。本研究中探討了麝香保心丸聯(lián)合阿司匹林減量治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，聯(lián)合核磁共振成像和頭顱CT確診；進(jìn)展性腦梗死；發(fā)病時間在48 h 內(nèi)；神經(jīng)功能障礙癥狀逐漸加重；拒絕接受血管內(nèi)治療或靜脈溶栓治療。本研究方案通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號為2016017），患者及家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：血小板、凝血功能等異常，出血傾向；抗血栓治療禁忌證；腦出血或大手術(shù)史；妊娠期或哺乳期；對研究中所用藥物過敏；嚴(yán)重器官功能障礙或惡性腫瘤；精神疾病或認(rèn)知障礙；中途轉(zhuǎn)院或失訪。

病例選擇與分組：采用分層多級抽樣，公式為N=［Uασ/δ］，Uα為檢驗水準(zhǔn)α 所對應(yīng)的U值，σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差，δ為容許誤差。根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，可以得出標(biāo)準(zhǔn)差σ=1.09，取α=0.05，δ=0.1，樣本量為132 例，考慮分析存在10%～15%的失訪率和抽樣誤差，樣本擴(kuò)展到146 例。依據(jù)我院實際情況，按高級中樞損傷嚴(yán)重程度評定量表（MESSS）評分判定進(jìn)展程度，分為輕度進(jìn)展（0～15分）、中度進(jìn)展（16～30分）、重度進(jìn)展（31～45分），以5∶3∶2 的比例隨機(jī)抽樣，采用前瞻性分析法，選取我院2019 年1 月至2020 年1 月收治的進(jìn)展性腦梗死患者146例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各73例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=73）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=73）

1.2 方法

對照組患者口服阿司匹林維C腸溶片（北京太洋藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11022422，規(guī)格為阿司匹林0.25 g，維生素C 25 mg），每次200 mg，10 d 后調(diào)整為每次100 mg；聯(lián)合口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203616，規(guī)格為每片75 mg<按C16H16ClNO2S計>），每次75 mg，每日1次。

觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z31020068，規(guī)格為每丸重22.5 mg），每次4 粒，每日3 次。兩組患者均連續(xù)治療21 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血液流變學(xué)。治療前后，取患者清晨空腹時靜脈血5 mL，采用GD3LBY - N6 型全自動自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度計（西化儀<武漢>科技有限公司，80孔）檢測血漿黏度、低切全血黏度、高切全血黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原。2）炎性因子。治療前后，取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子 - α（TNF- α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的水平。3）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。采集所有患者外周血標(biāo)本并分離血清，將凋亡細(xì)胞裂解后高速離心，在微定量板上吸附組蛋白體，取上清液，加入辣過氧化物酶標(biāo)記的抗DNA 抗體，加入酶底物，依據(jù)顏色反應(yīng)程度行抗體定量，包括一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。

療效判定：采用神經(jīng)功能缺損（NIHSS）量表評估［6］臨床等不良反應(yīng)療效。NIHSS評分減少不低于90%為基本痊愈；減少46%～89%為顯效；減少18%～45%為進(jìn)步；減少小于18%為無變化；增大超過18%為惡化?？傆行?基本痊愈+顯效+進(jìn)步。

不良反應(yīng)：記錄并統(tǒng)計血尿、上消化道出血、梗死后出血、咯血、皮膚黏膜淤斑、血紅蛋白進(jìn)行性下降等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較（，n=73）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（，n=73）

表2 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較（，n=73）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（，n=73）

注：與本組治療前比較，#P < 0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before treatment，#P < 0.05（for Tab.2 - 5）.

組別觀察組對照組t 值P 值血漿黏度（mPa·s）治療前2.16±0.26 2.15±0.24 1.926 0.055治療后1.22±0.18#1.71±0.20#2.014 0.048低切全血黏度（mPa·s）治療前12.14±1.31 12.17±1.24 1.623 0.084治療后7.60±1.16#10.23±1.23#2.346 0.024高切全血黏度（mPa·s）治療前6.72±0.91 6.73±1.06 1.790 0.070治療后3.91±0.68#5.48±1.30#2.430 0.015紅細(xì)胞比容（%）治療前50.80±4.76 50.81±5.15 1.248 0.098治療后31.26±4.36#42.22±3.65#4.665 0.004纖維蛋白原（g/L）治療前5.50±0.56 5.55±0.52 1.730 0.080治療后3.31±0.50#4.22±0.53#2.286 0.016

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，n=73）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（，n=73）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，n=73）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（，n=73）

組別IL-1（ng/L）治療前68.35±5.38 67.05±6.22 1.618 0.085治療后18.75±3.56#29.69±4.31#2.274 0.035 hs-CRP（μg/mL）治療前6.24±1.36 6.20±1.46 1.756 0.073 IL-6（ng/L）治療前341.36±26.45 350.46±27.69 1.957 0.052治療后128.45±15.69#215.46±20.36#4.763 0.003 TNF- α（ng/L）治療前57.48±6.36 55.69±7.13 1.819 0.067治療后26.05±5.16#36.81±4.36#2.374 0.020 MMP-9（μg/L）治療前189.75±16.39 192.45±15.46 1.517 0.095治療后3.56±1.23#5.02±1.31#2.430 0.015觀察組對照組t 值P 值治療后138.49±15.46#145.57±12.37#4.029 0.006

表4 兩組患者血管內(nèi)皮活性物質(zhì)水平比較（，n=73）Tab.4 Comparison of levels of vascular endothelial active substances between the two groups（，n=73）

表4 兩組患者血管內(nèi)皮活性物質(zhì)水平比較（，n=73）Tab.4 Comparison of levels of vascular endothelial active substances between the two groups（，n=73）

組別觀察組對照組t 值P 值NO（U/mL）治療前69.05±4.55 68.63±5.26 1.843 0.063治療后40.48±5.16#57.15±4.96#2.274 0.035 ET-1（ng/mL）治療前60.89±5.12 61.24±4.78 1.952 0.053治療后83.56±4.63#70.68±5.63#2.263 0.039 VEGF（ng/mL）治療前144.78±5.62 142.59±4.98 1.875 0.061治療后290.45±51.26#191.48±41.69#2.021 0.045

表5 兩組患者不同時刻的NIHSS評分比較（，分，n=73）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time（，point，n=73）

表5 兩組患者不同時刻的NIHSS評分比較（，分，n=73）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time（，point，n=73）

組別觀察組對照組t 值P 值治療前6.64±2.56 6.69±2.59 1.783 0.071治療后12 h 6.82±2.34 7.35±2.45 2.293 0.027治療后24 h 6.36±2.21 7.57±2.55 4.137 0.005治療后48 h 5.55±1.48 6.68±2.13 2.175 0.041治療后7 d 4.73±0.87 6.04±2.57 2.419 0.018治療后14 d 4.09±1.76 5.44±1.91 2.021 0.045治療后21 d 3.36±1.17 4.77±2.05 2.435 0.013

表6 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=73］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=73］

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=73］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=73］

3 討論

原位梗死面積擴(kuò)大、繼發(fā)性腦水腫、再灌注損傷、出血性轉(zhuǎn)換、系統(tǒng)性并發(fā)癥等均可引起進(jìn)行性腦梗死，新發(fā)梗死灶和梗死面積逐漸增大是臨床醫(yī)師的主要關(guān)注點。當(dāng)主動脈粥樣硬化斑塊破裂時，機(jī)體釋放大量炎性因子，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致管腔進(jìn)一步狹窄和進(jìn)行性加重，血栓和血栓反復(fù)脫落，載體動脈的斑塊擴(kuò)張或在穿支動脈起始部位形成血栓，造成阻塞［7］。此時，已失去靜脈溶栓治療的時間窗，不能進(jìn)行溶栓治療，抗血小板聚集是主要治療方法。

阿司匹林是環(huán)氧合酶抑制劑類抗血小板聚集藥物，能抑制乙?；h(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制前列腺素H2產(chǎn)生，減少血栓素A2的表達(dá)，發(fā)揮抗血小板聚集作用［8］；還能通過抑制前列腺素而減輕其誘發(fā)的炎性反應(yīng)，改善腦梗死患者的炎性反應(yīng)狀態(tài)；同時還可抑制組胺、緩激肽等對痛覺的刺激分子表達(dá)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。但前列環(huán)素還能舒張血管，故阿司匹林在抑制血栓素A2合成時對前列環(huán)素的表達(dá)也產(chǎn)生了抑制，增大了出血傾向［9］。氯吡格雷可通過肝細(xì)胞色素P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化，選擇性地抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合，從而抑制其介導(dǎo)的糖蛋白復(fù)合物的激活。氯吡格雷可抑制血小板聚集和血栓形成，且口服可快速吸收［10］，但在肝細(xì)胞激活過程中相對遲緩，早期抗血栓效果較差，且某些患者缺乏肝細(xì)胞色素P450酶，無法激活氯吡格雷。因此，不同患者使用氯吡格雷對血小板的抑制作用不同，臨床常將氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用，以獲得穩(wěn)定的抗栓效果［11］。

進(jìn)展性腦梗死患者可能因惱怒憂思、勞倦、飲食不節(jié)而致中氣受損、脾失健運(yùn)，最終導(dǎo)致痰瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，或因正氣虛弱、血型緩慢而致血脈瘀阻，最終造成血液流動性降低和血液黏稠度升高而形成血栓［12］。中醫(yī)治療的關(guān)鍵為生新通絡(luò)和活血化瘀。麝香保心丸方中，麝香活血化瘀、開竅止痛，為君藥；人參益氣行滯，肉桂溫陽通脈、蟾酥開竅之痛，蘇合香芳香溫通，共為臣藥；人工牛黃開竅醒神，冰片開竅止痛，共為佐藥。諸藥合用，共奏芳香溫通、開竅止痛、益氣強(qiáng)心之功效［13-14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者神經(jīng)缺損和神經(jīng)行為學(xué)改善，促進(jìn)內(nèi)皮素水平升高，在一定程度上減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但并未表現(xiàn)出明顯的臨床意義，說明聯(lián)合使用麝香保心丸后的臨床治療仍有較佳的安全性。兩組觀察時間僅為21 d，無法明確長期使用麝香保心丸+雙抗的安全性，還需作進(jìn)一步研究。

綜上所述，麝香保心丸聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療進(jìn)展性腦梗死療效較好，能改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)、炎性因子水平和血管內(nèi)皮狀態(tài)，且短期安全性良好。