林 洪 ，秦 舟 ，代國友 ，陳昭陽 ，鄒 敏 ，巫尹濤 ，徐 珽 ，3，何治堯 ，3△

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川中醫(yī)藥高等專科學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院，四川 綿陽 621000； 3. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

腸外營養(yǎng)是將患者所需營養(yǎng)素如氨基酸、脂肪乳、碳水化合物、維生素、電解質(zhì)、微量元素等在特定環(huán)境由專業(yè)技術(shù)人員按調(diào)配規(guī)程制備成“全合一營養(yǎng)液”，經(jīng)靜脈輸液滿足患者營養(yǎng)需求的一種營養(yǎng)支持療法，當(dāng)營養(yǎng)素不經(jīng)胃腸道，全部由靜脈輸液滿足患者營養(yǎng)需求時又稱為全腸外營養(yǎng)［1-2］。腸外營養(yǎng)液的成分復(fù)雜，易發(fā)生相互作用，從而影響其穩(wěn)定性和用藥安全，故處方審核對于確保腸外營養(yǎng)的正確應(yīng)用具有重要作用［3-4］。輸注不合理的腸外營養(yǎng)液時，患者會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重時會導(dǎo)致多臟器功能減退，并造成更大經(jīng)濟(jì)損失［5］。為了解腸外營養(yǎng)液的使用情況，本研究中隨機(jī)抽取某院腸外營養(yǎng)處方，并對其不合理性進(jìn)行分析，為該院患者建立更有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療方案，保障合理用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入標(biāo)準(zhǔn)：腸外營養(yǎng)支持治療的處方。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡低于18周歲；孕婦、哺乳期患者；病歷不完整。

處方來源：通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）隨機(jī)抽取某院2020 年 7 月至 12 月的腸外營養(yǎng)處方 13 089 張，采用簡單隨機(jī)抽樣法，按6%的比例抽取處方785張，內(nèi)容包括處方信息和患者信息。藥品品種涉及23種，詳見表1。

表1 腸外營養(yǎng)處方涉及藥品信息Tab.1 Drug information involved in parenteral nutrition prescription

1.2 方法

回顧性分析患者的一般資料，包括性別、年齡、所患疾病。依據(jù)《臨床腸外腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療學(xué)》［6］《腸外營養(yǎng)臨床藥學(xué)共識（第二版）》［7］《臨床藥物治療學(xué)·營養(yǎng)支持治療》［8］及藥品說明書，評價處方，包括葡萄糖濃度、氨基酸濃度、電解質(zhì)（一價陽離子、二價陽離子、鈉離子、鉀離子）濃度、配伍禁忌、胰島素、藥物選擇與臨床診斷、熱氮比、糖脂比、滲透壓（輸注途徑）［9］。見表2。采用Excel 2019 軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計，雙人復(fù)核。

表2 腸外營養(yǎng)處方合理性評價標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 Criteria for rationality evaluation of parenteral nutrition prescription

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共抽取785張?zhí)幏?，為保證數(shù)據(jù)的真實、有效，嚴(yán)格剔除不合格處方，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方775 張，有效率為98.73%?；颊咭话闱闆r見表3。

表3 患者一般情況（n=775）Tab.3 General information of patients（n=775）

2.2 處方不合理項評價結(jié)果

處方不合理項占比排名前3的是熱氮比（24.77%）、糖脂比（17.42%）、丙氨酰谷氨酰胺濃度（5.68%）。詳見表4。

表4 腸外營養(yǎng)處方不合理項評價結(jié)果（n=775）Tab.4 Results of unreasonable items evaluation of parenteral nutrition prescription（n=775）

3 討論

3.1 配伍穩(wěn)定性

葡萄糖濃度與氨基酸濃度：葡萄糖注射液的pH 為3.2～6.5，酸性較強，能破壞脂肪顆粒的表面張力。50%葡萄糖注射液還可致脂肪顆粒間隙消失，發(fā)生聚集而產(chǎn)生“破乳”，影響腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性［7，10］。氨基酸為兩性分子，其氨基和羧基對腸外營養(yǎng)液有一定緩沖和pH 調(diào)節(jié)作用，合理的濃度能有效保障腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性。通常葡萄糖濃度為3.3%～23%、氨基酸濃度≥2.5%時脂肪乳是相對穩(wěn)定的，能有效保障患者的用藥安全［5-6］。本研究中氨基酸濃度、葡萄糖濃度不合理的處方分別為16 張和11 張。經(jīng)查閱患者病歷后發(fā)現(xiàn)，氨基酸濃度低于2.5%，主要原因為患者患有腎臟疾病，減少蛋白質(zhì)的攝入可有效延緩慢性腎臟病的后期發(fā)展［6，11］；葡萄糖濃度存在的不合理現(xiàn)象屬處方開具錯誤，藥師需加強與臨床醫(yī)師、營養(yǎng)師的溝通和宣教，促進(jìn)醫(yī)師正確處方。

電解質(zhì)濃度：高濃度的電解質(zhì)極易破壞脂肪乳穩(wěn)定性，大量附帶正電荷的離子進(jìn)入脂肪顆粒離子層后，改變Zeta 電位，膠粒間靜電斥力消失，脂肪顆粒發(fā)生聚集而影響穩(wěn)定，其中高價陽離子對穩(wěn)定性影響更明顯，甚至產(chǎn)生油脂分層現(xiàn)象［6，8］。一價陽離子濃度< 150 mmol/ L、鈉離子濃度< 100 mmol/ L、鉀離子濃度< 50 mmol/ L、二價陽離子濃度< 10 mmol/ L，且電解質(zhì)不可直接與脂肪乳混合［6］。本研究中一價陽離子、鈉離子、鉀離子、二價陽離子濃度不合理的處方分別為1，2，2，7 張。經(jīng)查閱患者病歷后發(fā)現(xiàn)，一價陽離子濃度與鈉鉀離子濃度不合理的原因為患者患有低鈉血癥或低鉀血癥，導(dǎo)致單張腸外營養(yǎng)處方中一價電解質(zhì)用量過大，建議單獨開具電解質(zhì)處方進(jìn)行補充；二價陽離子不合理的原因為患者胃腸功能長期紊亂或患有腸道惡性腫瘤并發(fā)低鎂血癥，醫(yī)師處方時給予大劑量硫酸鎂，但未考慮二價電解質(zhì)的濃度，導(dǎo)致其濃度過高。此外，同樣存在劑量開具錯誤的情況。因此，藥師在審核處方時應(yīng)根據(jù)患者的臨床診斷、生化指標(biāo)與電解質(zhì)的使用量進(jìn)行綜合判斷，保證電解質(zhì)的足量需求和腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性。

配伍禁忌和胰島素：腸外營養(yǎng)液的成分復(fù)雜，易發(fā)生相互作用而降低療效，增加不良反應(yīng)。腸外營養(yǎng)液的配伍問題需考慮藥品與腸外營養(yǎng)的配伍、腸外營養(yǎng)液組分間的配伍、藥品在腸外營養(yǎng)Y 型管處的配伍［8］，故藥師應(yīng)掌握各成分的理化性質(zhì)。配伍問題最常見的是磷酸鈣沉淀，易引起肺栓塞及微血管栓塞，早在1994年，美國食品藥物管理局曾警告磷酸鈣沉淀可致死。磷酸鈣沉淀的產(chǎn)生受鈣磷濃度、腸外營養(yǎng)液pH、鈣磷性質(zhì)、配置順序、溫度、配置技術(shù)等多方面影響［9］，但能否產(chǎn)生磷酸鈣沉淀的根本原因取決于鈣磷的有機(jī)或無機(jī)性質(zhì)［12］。因此，推薦使用有機(jī)鈣（葡萄糖酸鈣）和有機(jī)磷酸鹽（甘油磷酸鈉），有機(jī)鈣的解離程度遠(yuǎn)低于無機(jī)鈣（氯化鈣），有機(jī)磷通常不會解離出磷酸根，兩者不會生成磷酸鈣沉淀［9］。不管腸外營養(yǎng)液中使用無機(jī)鹽還是有機(jī)鹽，配置順序和技術(shù)都尤為重要，磷酸鹽應(yīng)優(yōu)先加入，鈣鹽應(yīng)最后加入，并在混合過程中需充分混勻，以減少接觸［6］。同時，腸外營養(yǎng)液中不推薦加入維生素C，因其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，極易生成草酸鈣沉淀，嚴(yán)重威脅患者的用藥安全。而營養(yǎng)袋材料［聚氯乙烯（PVC）/ 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）及EVA/乙烯- 乙烯醇共聚物（EVOH）］、營養(yǎng)袋中少量空氣、存放時間等都會加速氧化、降解［6］。目前，在營養(yǎng)袋中加入胰島素的有效性還存在爭議，胰島素與腸外營養(yǎng)液組分無配伍禁忌，但藥品包裝玻璃瓶與營養(yǎng)袋對胰島素均有吸附作用，特別是玻璃、PVC 材料更明顯［8-9］。因此，如需加入胰島素，推薦采用胰島素泵注；但血糖正?；颊卟煌扑]使用胰島素，如一定要在腸外營養(yǎng)液中加入胰島素，應(yīng)按1 U 胰島素對應(yīng)10 g 葡萄糖的比例添加，且只能使用靜脈用胰島素，不能使用長效胰島素和預(yù)混胰島素［9］。本研究中未發(fā)現(xiàn)以上配伍禁忌問題，所有腸外營養(yǎng)處方中都未加入胰島素。

3.2 臨床診斷

合理的營養(yǎng)支持方案能降低并發(fā)癥，提高預(yù)后效果，縮短住院時間和減少術(shù)后感染［8］。藥師在審核腸外營養(yǎng)處方適應(yīng)證時要綜合評價臨床診斷、生化指標(biāo)、營養(yǎng)風(fēng)險篩查結(jié)果、患者生命體征等，才能使患者獲益更大［13］。由患者的獲益情況決定是否繼續(xù)腸外營養(yǎng)支持治療，腸外營養(yǎng)的使用必須符合適應(yīng)證要求［7］。另外，腸外營養(yǎng)液組分配比需要根據(jù)臨床診斷、疾病變化、代謝功能、生化指標(biāo)、并發(fā)癥、藥物相互作用等差異進(jìn)行調(diào)整，如肝病氨基酸、腎病氨基酸的選擇，中長鏈脂肪乳、結(jié)構(gòu)脂肪乳的選擇，不同疾病對營養(yǎng)藥物的選擇，營養(yǎng)藥物的含量差異等都需要評價后才能選擇［8］。本研究中775 張?zhí)幏蕉季哂惺褂媚c外營養(yǎng)的適應(yīng)證，說明該院醫(yī)師嚴(yán)格按適應(yīng)證和禁忌證開具處方，藥師審方時對適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格把關(guān)。部分醫(yī)院在藥物選擇與臨床診斷中仍存在不合理性，如肝硬化或腎功能衰竭患者未使用相對應(yīng)的氨基酸，長期使用腸外營養(yǎng)液導(dǎo)致腸黏膜功能減退，但未加用谷氨酰胺，患急性胰腺炎伴高脂血癥患者使用脂肪乳等［6］。因此，藥師審核腸外營養(yǎng)處方時應(yīng)加強對藥物選擇與臨床診斷的審查，加強對臨床醫(yī)師、營養(yǎng)師腸外營養(yǎng)相關(guān)知識的培訓(xùn)，才能保證合理使用腸外營養(yǎng)。

3.3 腸營養(yǎng)素配比

熱氮比：氨基酸是合成蛋白質(zhì)的基本單位，主要維持機(jī)體氮平衡，一般不提供能量［14］。通常熱氮比在100∶1～200∶1 之間，才能保證蛋白質(zhì)正常合成和機(jī)體需求［8］。因此，合理的熱氮比能保證氮平衡，提高蛋白質(zhì)的利用率，維持機(jī)體的正常生理功能［13］。本研究中熱氮比不合理處方有192 張，其中熱氮比超過200∶1 的有15張，熱氮比低于100∶1的有177張。當(dāng)熱氮比低于100∶1時，氨基酸會作為供能物質(zhì)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成下降；當(dāng)熱氮比超過200∶1 時，可出現(xiàn)高血糖、高血脂等并發(fā)癥［14］。但蛋白質(zhì)的實際需求量需要根據(jù)體質(zhì)量、應(yīng)激狀態(tài)、疾病狀態(tài)來確定，通常輕度應(yīng)激需要給予1.0～1.2 g /（kg·d）、中度應(yīng)激需要 1.2～1.5 g /（kg·d）、重度應(yīng)激需要1.5～2.0 g /（kg·d）；肝腎功能不全患者限制蛋白質(zhì)的攝入可減緩疾病的發(fā)展，其中血液透析者需求量為1.2 g/（kg·d）、腹膜透析者需求量為1.3 g/（kg·d）［15］。

糖脂比：非蛋白質(zhì)熱卡是腸外營養(yǎng)液中能量的主要來源，又稱為“雙能源系統(tǒng)”，其中脂肪是提供必需脂肪酸的主要原料。葡萄糖提供的熱量與脂肪提供的熱量比值稱為糖脂比，通常葡萄糖提供的熱量占50%～70%，脂肪乳提供的熱量占30%～50%，糖脂比為5∶5～7∶3，但在任何情況下脂肪提供的熱量均不可超過60%，未在合理范圍的糖脂比會提高代謝并發(fā)癥的發(fā)生率［6-7］。此外，成年患者每日對葡萄糖和脂肪的需求不能大于7.0，2.5 g/（kg·d），否則也可能引起代謝并發(fā)癥［15］。本研究中糖脂比不合理的處方有135張，其中糖脂比小于5∶5的處方有130張，大于7∶3的處方有5張。當(dāng)糖脂比小于5∶5時，脂肪代謝障礙的患者可能出現(xiàn)酮癥酸中毒或高脂血癥等代謝性并發(fā)癥；當(dāng)糖脂比大于7∶3時，會出現(xiàn)過度營養(yǎng)、脂肪肝、膽汁淤積、肝功能損害等并發(fā)癥［14］。葡萄糖濃度過高時會引發(fā)胰島素效應(yīng)，加速葡萄糖、磷、細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)的消耗，甚至出現(xiàn)高滲性非酮癥糖尿病昏迷。故藥師應(yīng)嚴(yán)格審查糖脂比，避免發(fā)生并發(fā)癥，但呼吸道衰竭患者應(yīng)減少葡萄糖的攝入，增加脂肪乳的攝入［8］。

藥理營養(yǎng)素：藥理營養(yǎng)素指在腸外營養(yǎng)液中加入丙氨酰谷氨酰胺、ω-3 魚油脂肪乳等對機(jī)體有免疫應(yīng)答，使腸道黏膜功能趨于正常的物質(zhì)［16-17］。其藥品說明書指出，腸外營養(yǎng)液中丙氨酰谷氨酰胺所含氨基酸的量不能超過全部氨基酸總量的20%，濃度應(yīng)低于3.5%；ω-3 魚油脂肪乳所含魚油應(yīng)占全部脂肪總量的10%～20%。本研究中丙氨酰谷氨酰胺含量比例、濃度，ω- 3 魚油脂肪乳含量比較不合理的處方分別有2 張、44張、2張。經(jīng)查閱患者病歷后發(fā)現(xiàn)，丙氨酰谷氨酰胺濃度不合理主要發(fā)生在外科圍術(shù)期。丙氨酰谷氨酰胺具有腸道免疫作用，可保護(hù)腸道功能，降低感染率，在圍術(shù)期及腸黏膜、腫瘤等疾病的治療中有重要作用。內(nèi)科危重癥和肝腎功能不全患者不宜使用，新型冠狀病毒感染危重癥患者慎用［18］，但外科重癥患者建議使用［16］。ω-3魚油脂肪乳具有抗炎、抗凝和機(jī)體免疫作用，腸外營養(yǎng)中使用ω-3 魚油脂肪乳可提升免疫功能，降低感染風(fēng)險，縮短住院時間和機(jī)械通氣時長，改善預(yù)后效果［19-22］，對直腸癌圍術(shù)期患者的預(yù)后效果尤為有利［17］。

3.4 滲透壓

腸外營養(yǎng)液的輸注途徑取決于輸液時間和滲透壓濃度，當(dāng)滲透壓小于900 mOsm/L時，建議經(jīng)外周靜脈輸注，其熱量應(yīng)低于1 kcal/mL；當(dāng)滲透壓大于900 mOsm/L時，建議經(jīng)中心靜脈輸注，其熱量應(yīng)大于1 kcal/mL［15］。本研究中選擇輸注途徑不合理的處方有2張，經(jīng)查閱患者病歷后發(fā)現(xiàn)滲透壓大于900 mOsm/L 未經(jīng)中心靜脈輸注。經(jīng)外周靜脈輸注營養(yǎng)液時，不僅需要考慮滲透壓，還需考慮pH、輸注速度、置管位置、置管材料等，避免出現(xiàn)靜脈炎［8］。通常連續(xù)超過10 d 使用腸外營養(yǎng)時，也需要經(jīng)中心靜脈輸注。中心靜脈導(dǎo)管輸注極易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，其中以感染并發(fā)癥最常見，包括菌血癥、膿毒血癥及組織感染［7］。為降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對患者實施正確的外周靜脈護(hù)理、經(jīng)外周中心靜脈置管護(hù)理、中心靜脈導(dǎo)管護(hù)理尤為重要［6］。

3.5 不足之處

本研究中采用回顧性隨機(jī)抽樣調(diào)查法，且調(diào)查結(jié)果與多篇文獻(xiàn)報道相近，具有一定代表性。不足之處在于，由于回顧性分析處方和病歷時，不能將信息完全模擬到患者當(dāng)時的實際狀況，結(jié)果可能與諸多因素有關(guān)，可能存在主觀偏差和缺陷。審核腸外營養(yǎng)處方時應(yīng)重點關(guān)注腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性和熱氮比、糖脂比、丙氨酰谷氨酰胺的濃度。腸外營養(yǎng)藥師應(yīng)加強各科室腸外營養(yǎng)處方的審核和點評，定期總結(jié)，并與相關(guān)科室溝通，加強醫(yī)師、營養(yǎng)師、護(hù)士的腸外營養(yǎng)知識培訓(xùn)，加強個人的藥學(xué)和醫(yī)學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)，全面提升其專業(yè)技能，保障患者合理用藥，并提供更優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。