房進(jìn)，胡若愚，薛濤

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 胸心外科，江蘇 南京 210009)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)作為肺癌的主要類型，是人類目前仍未找到完美治療方案的疾病。國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC)的統(tǒng)計(jì)資料表明，肺腺癌術(shù)后5年總體生存(overall survival, OS)率，隨著病理TNM分期的升高從Ⅰa1期的92%下降到Ⅲc期的8%[1]。提高進(jìn)展期NSCLC的治愈率是目前肺癌外科所面臨的主要挑戰(zhàn)之一。近年來，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的免疫治療徹底改變了NSCLC的治療思路。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療相比，程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD- 1)及其配體(programmed cell death ligand 1，PD- L1)的抗體具有更高的客觀應(yīng)答率(objective response rate，ORR)、更優(yōu)的OS率和更好的耐受性[2]?；熤饕抢眉?xì)胞毒類藥物殺死旺盛增殖的腫瘤細(xì)胞，而術(shù)后輔助化療的目的主要是利用化療藥物在術(shù)后盡可能地消除微小的殘留病灶，從而在一定程度上降低腫瘤復(fù)發(fā)的概率。與之相比，作用在術(shù)前的新輔助化療顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，新輔助化療可以在手術(shù)前“縮小甚至清除”腫瘤，為手術(shù)切緣無腫瘤細(xì)胞殘留創(chuàng)造條件。肺癌的新輔助免疫治療目前主要是指應(yīng)用ICIs藥物，通過阻斷腫瘤如PD- 1/PD- L1或CTLA- 4等免疫檢查點(diǎn)位點(diǎn)，消除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制，重新激活T細(xì)胞，以達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的[3]。近年來，國(guó)內(nèi)外研究人員利用ICIs對(duì)肺癌的治療進(jìn)行了大量的試驗(yàn)探索和臨床實(shí)踐，展現(xiàn)出令人期待的臨床效果。本綜述中，我們將圍繞肺癌新輔助ICIs治療的相關(guān)背景及目前取得的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期展示ICIs用于肺癌新輔助治療的現(xiàn)狀及在晚期肺癌手術(shù)治療中的應(yīng)用前景。

1 ICIs概述

免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的一系列靶點(diǎn)，在防止免疫系統(tǒng)過度激活和維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用，腫瘤細(xì)胞利用這些靶點(diǎn)使免疫監(jiān)管失效從而進(jìn)展為惡性腫瘤[4]。CTLA- 4和PD- 1/PD- L1是目前研究最多的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，其他免疫檢查點(diǎn)如VISTA、TIM- 3、LAG- 3、TIGIT等也顯現(xiàn)出可期的應(yīng)用前景[5]。利用ICIs可阻斷相應(yīng)靶點(diǎn)，并使T細(xì)胞維持其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷、克服T細(xì)胞耗竭并重建自身免疫功能[6]。

隨著一系列臨床試驗(yàn)的開展，國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市了多款PD- 1/PD- L1抗體藥物(見表1)。而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T- lymphocyte- associated protein 4，CTLA4)抗體如伊匹木單抗(ipilimumab)目前國(guó)內(nèi)暫未上市[7]。此外，還有一批處于臨床試驗(yàn)階段的ICIs新藥，如CTLA- 4抑制劑替西木單抗(tremelimumab)、LAG- 3抑制劑LAG525、TIM- 3抑制劑MBG- 453、TIGIT抑制劑MTIG7192A等[8]。

表1 抗PD- 1/PD- L1藥物、有代表性的系列研究及兩大類藥物間的區(qū)別

2 NSCLC新輔助ICIs治療

2.1 ICIs在Ⅳ期NSCLC中的應(yīng)用

2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)報(bào)告稱在過去的10年中，肺癌死亡率以每年4.3%的創(chuàng)紀(jì)錄速度下降[10]。而ICIs的迅速應(yīng)用是這一變化的驅(qū)動(dòng)因素之一。其中值得一提的是Keynote- 024研究，該研究對(duì)PD- L1表達(dá)水平(tumor proportion score，TPS)≥50%且未接受酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)治療的Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行pembrolizumab和鉑類化療的比較，結(jié)果，pembrolizumab顯著改善了中位OS(10.3個(gè)月vs6個(gè)月)并顯示出更高的治療反應(yīng)率(44.8%vs27.8%)[11]。Ⅲ期試驗(yàn)Keynote- 042進(jìn)一步調(diào)查pembrolizumab作為擴(kuò)大患者群體(研究對(duì)象總計(jì)1 274例)的一線治療效果后發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab顯著延長(zhǎng)了所有3組不同級(jí)別TPS(分別TPS≥50%、≥20%、≥1%)人群的中位OS[12]。因此，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)pembrolizumab用于PD- L1 TPS≥1%且沒有EGFR基因突變或ALK基因重排的Ⅳ期NSCLC患者的一線治療。

2.2 可切除NSCLC新輔助ICIs治療

手術(shù)是治療Ⅰb～Ⅲa期NSCLC的主要手段，但如何減少術(shù)后肺癌復(fù)發(fā)、降低或延緩轉(zhuǎn)移一直是困擾臨床治療的難題。圍手術(shù)期化療雖可一定程度上延長(zhǎng)生存期，但總體獲益有限[13]。因此，鑒于Ⅳ期NSCLC患者經(jīng)ICIs治療后長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)的明顯改善，ICIs治療很快被納入了可切除肺癌的研究領(lǐng)域?？紤]到早期肺癌患者有更強(qiáng)的免疫適應(yīng)性和較少的腫瘤異質(zhì)性，新輔助ICIs治療可能產(chǎn)生更好的效果。目前各項(xiàng)針對(duì)Ⅰb～Ⅲa期NSCLC新輔助ICIs治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展，ICIs初露鋒芒。

2017年Yang等[14]首次論證了經(jīng)新輔助化療聯(lián)合ipilimumab后手術(shù)切除的安全性和可行性。在這項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)TOP1201中，前瞻性收集的新輔助化療并加用ipilimumab治療2～3周期后接受手術(shù)的13例Ⅱ～Ⅲa期NSCLC患者術(shù)后數(shù)據(jù)與接受標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療后手術(shù)的42例歷史病例結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果未見更高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。隨后，F(xiàn)orde等[15]報(bào)道了一項(xiàng)在可切除NSCLC中檢驗(yàn)抗PD- 1新輔助治療的試驗(yàn)結(jié)果。21例患者手術(shù)前接受了兩次劑量的nivolumab(3 mg·kg-1，每2周)，發(fā)現(xiàn)20例接受切除的患者在治療過程中出現(xiàn)可接受的副反應(yīng)且與手術(shù)延遲無關(guān)，45%的患者獲得主要病理緩解(major pathological response，MPR)，即切除的原發(fā)腫瘤組織/淋巴結(jié)中存活腫瘤細(xì)胞<10%)；還發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷(TMB)與抗PD- 1治療后的主要病理反應(yīng)率呈正相關(guān)。該試驗(yàn)彌補(bǔ)了過去十幾年可切除NSCLC研究進(jìn)展甚微的遺憾，也為新輔助ICIs治療拓寬了應(yīng)用前景。值得關(guān)注的還有，2020年Gao等[16]發(fā)表了國(guó)內(nèi)學(xué)者使用國(guó)產(chǎn)信迪利單抗新輔助治療Ⅰa～Ⅲb期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(ChiCTR- OIC- 17013726)，結(jié)果顯示：40例受試者中37例接受了手術(shù)治療，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)可耐受且不影響手術(shù)切除，ORR為20%，有15例(40.5%)達(dá)成MPR，6例(16.2%)達(dá)成完全病理緩解(pathological complete response, pCR)，即原發(fā)腫瘤中沒有存活的癌細(xì)胞。與國(guó)外研究相同，該試驗(yàn)也證明了PD- 1抑制劑在新輔助治療中的安全性和療效。

與上述3項(xiàng)研究納入的患者中有Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者不同， NADIM研究是第一個(gè)公開發(fā)表的評(píng)估可切除Ⅲa期NSCLC新輔助nivolumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的可行性與安全性、抗腫瘤活性和生存結(jié)局的試驗(yàn)，結(jié)果顯示，46例患者中41例(89%)完成了根治性手術(shù)治療，12個(gè)月無進(jìn)展生存期(PFS)為97.5%，18個(gè)月PFS為87.5%,24個(gè)月PFS為77.1%。41例手術(shù)患者中34例 (83%，95%CI為68～93)出現(xiàn)MPR，26例(63%)出現(xiàn)pCR，且所有出現(xiàn)MPR的患者24個(gè)月OS為100%[17]。

2021年NEOSTAR試驗(yàn)結(jié)果正式發(fā)表，該試驗(yàn)是第一個(gè)比較新輔助治療nivolumab單藥與nivolumab聯(lián)合ipilimumab雙藥對(duì)可切除NSCLC影響的隨機(jī)研究，44例符合要求的患者中41例(93%)完成了計(jì)劃的新輔助治療方案(單藥22例，雙藥19例)，39例(89%)在試驗(yàn)中或接受額外治療后行根治性手術(shù)治療，37例全程新輔助治療后手術(shù)的患者中觀察到的主要終點(diǎn)MPR：?jiǎn)嗡幹委熣T導(dǎo)的為24%，而雙藥治療后的MPR率為50%。此外，雙藥組中38%的切除患者獲得pCR，而單藥組中只有10%。兩種治療方案的耐受性都很好，3～5級(jí)免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率僅僅分別為單藥組13%(3/23)、雙藥組10% (2/21)?？傮w而言，nivolumab聯(lián)合ipilimumab比此前的新輔助化療對(duì)照組獲得了更高的MPR率；與單藥ICI治療相比，ICIs雙藥聯(lián)合治療也獲得了更高的MPR率[18]。

從可行性和安全性的角度來看，這些Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果是值得希冀的。然而，盲目地在任何情況下應(yīng)用ICIs都不是明智之舉。此外，全球范圍內(nèi)有5項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)(Checkmate- 816、IMpower030、AEGEAN、Checkmate77T 和Keynote- 671)在表皮生長(zhǎng)因子受體基因(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶基因(ALK)陰性NSCLC患者中開展，以期評(píng)估新輔助ICIs治療對(duì)比新輔助化療的療效，所有研究都以無事件生存期(EFS)和MPR為主要終點(diǎn)，但Keynote- 671除外，它同時(shí)將OS作為主要終點(diǎn)[19- 23]。這些研究成果的全面發(fā)表在不久的將來可能會(huì)徹底改變可切除NSCLC患者的治療格局。

2.3 不可切除NSCLC新輔助ICIs治療

“不可切除”被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)定義為“無法通過手術(shù)切除”，對(duì)于肺癌中“不可切除”的定義沒有普遍的共識(shí)。在我國(guó)最新版肺癌診療指南中，定義不可切除NSCLC為幾種類型的Ⅲ期NSCLC[24]。

不可切除NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍然是同步放化療。然而，大多數(shù)患者最終死于原發(fā)疾病進(jìn)展或腫瘤轉(zhuǎn)移[25]?？筆D- 1/PD- L1抗體的出現(xiàn)不僅徹底改變了Ⅳ期NSCLC的治療模式，而且為不可切除NSCLC患者帶來了光明。在一項(xiàng)具有劃時(shí)代意義的PACIFIC研究中，713例患者入選，這些患者在進(jìn)行完同步放化療后隨即給予長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的durvalumab或安慰劑治療。與安慰劑相比，durvalumab顯著改善了患者的中位PFS(17.2個(gè)月vs5.6個(gè)月；HR為0.51)，超過50%接受durvalumab治療的患者在36個(gè)月時(shí)生存[26]。PACIFIC研究的結(jié)果確立了durvalumab鞏固治療作為同步放化療后無病情進(jìn)展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。2020年12月由上海肺科醫(yī)院牽頭的CameL研究結(jié)果公布。該研究評(píng)估了camrelizumab聯(lián)合化療(卡鉑聯(lián)合培美曲塞)對(duì)中國(guó)412例Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞NSCLC的療效，以PFS為主要研究終點(diǎn)。研究的中期分析顯示，camrelizumab聯(lián)合化療的PFS比單純化療顯著延長(zhǎng)(中位11.3個(gè)月vs8.3個(gè)月)[27]。該試驗(yàn)推薦camrelizumab聯(lián)合化療為我國(guó)無EGFR/ALK突變的初治晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的一線治療。

為了最大限度地發(fā)揮ICIs在不可切除NSCLC中的療效，各種不同設(shè)計(jì)類型的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但是，關(guān)于不可切除NSCLC新輔助治療后降期手術(shù)的研究尚少。早在2017年Chaft等[28]報(bào)告了5例晚期NSCLC患者經(jīng)ICIs治療后手術(shù)切除的經(jīng)驗(yàn)。所有患者均完整切除(R0)，其中4例從末次免疫治療至手術(shù)之間的間隔僅為4～8周。剩余的1例患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，需要皮質(zhì)類固醇治療從而推遲了手術(shù)。這例患者后期的手術(shù)過程充滿挑戰(zhàn)，術(shù)中在機(jī)器人胸腔鏡下發(fā)現(xiàn)肺門致密纖維化并因此中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)。這些患者術(shù)后無病生存期在7～23個(gè)月。雖然不是真正的新輔助降期后手術(shù)治療，但這些病例證明了ICIs后手術(shù)是可行的，并突出了一些必須在試驗(yàn)中檢查的技術(shù)考慮因素。此外，2019年世界肺癌大會(huì)(WCLC)上報(bào)道了1例不可切除的Ⅲb期肺鱗狀細(xì)胞癌患者，使用卡鉑、紫杉醇和pembrolizumab治療4個(gè)周期后隨訪影像學(xué)顯示部分反應(yīng)(partial response，PR)，腫瘤明顯縮小，淋巴結(jié)病變明顯改善。繼續(xù)手術(shù)切除，并成功地完成了右側(cè)雙肺葉切除術(shù)。腫瘤僅有不到5%的存活癌細(xì)胞，達(dá)成MPR。報(bào)道中該病例還在治療過程中采集血液進(jìn)行了血漿全基因組測(cè)序，可觀察到的癌癥信號(hào)早在治療開始后25 d就下降到基線的5%以下，手術(shù)后6周的重復(fù)循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)分析顯示沒有可檢測(cè)到的體細(xì)胞變異[29]。最近上海胸科醫(yī)院胸外科團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，該研究納入12例術(shù)前新輔助ICIs(nivolumab或pembrolizumab)聯(lián)合化療(卡鉑聯(lián)合紫杉醇)的Ⅲa～Ⅲb期NSCLC患者。結(jié)果顯示，新輔助治療后6例病情穩(wěn)定，6例PR，腫瘤直徑中位縮小3.05 cm(縮小范圍2.30～8.70 cm)。除1例新冠肺炎患者外，所有患者均未延誤手術(shù)。所有患者均有病理改善，其中5例cPR，4例MPR，3例PR，11例手術(shù)患者均生存且無疾病進(jìn)展[平均隨訪(18.17±4.97)個(gè)月][30]?；熉?lián)合免疫治療的新輔助策略的潛在療效值得進(jìn)一步臨床研究，尤其有必要積累更多關(guān)于ICIs新輔助治療后挽救性手術(shù)的證據(jù)。

3 新輔助ICIs治療的最佳持續(xù)時(shí)間和最佳組合

新輔助治療需要取得一種平衡，既讓患者有足夠的時(shí)間對(duì)免疫治療作出反應(yīng)，又不能過度延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。目前認(rèn)為，治療最佳持續(xù)時(shí)間取決于ICIs是否作為單獨(dú)治療，而不是與細(xì)胞毒化療聯(lián)合使用。對(duì)于單獨(dú)接受單藥或雙藥免疫治療的患者，已發(fā)表或公布的試驗(yàn)一般只給予2～3個(gè)周期的新輔助ICIs治療[16,18]。最近設(shè)計(jì)的Ⅲ期試驗(yàn)如Checkmate- 816、IMpower030和Keynote- 671，都采納了相似的用藥持續(xù)時(shí)間。另外，新輔助治療結(jié)束后立即手術(shù)可能具有避免或至少減少術(shù)中術(shù)野組織粘連的優(yōu)勢(shì)，這種纖維化粘連是長(zhǎng)時(shí)間ICIs治療或新輔助后手術(shù)延期造成的[31]。

新輔助治療的最佳組合仍有待確定。LCMC3研究的中期分析指出，Ⅰb～Ⅲb期可切除NSCLC采用新輔助劑阿替利珠單抗治療后MPR率為21%，與新輔助化療約15%的MPR率相比，單獨(dú)使用ICIs的MPR率略高[32]。NEOSTAR試驗(yàn)免疫雙藥新輔助治療的總體MPR率高達(dá)50%[18]。新輔助納武單抗聯(lián)合化療的NADIM試驗(yàn)，更是報(bào)告了前所未有的高M(jìn)PR率(83%)[17]。隨著更多大樣本前瞻性研究結(jié)果的公布，備受矚目的最佳組合終將揭曉。

4 總 結(jié)

治愈肺癌一直是胸部腫瘤外科所有研究人員、臨床醫(yī)生的終極追求。手術(shù)是最主要的治療手段，目前原位癌手術(shù)切除后接近治愈[33]，但是早期肺癌術(shù)后常復(fù)發(fā)、部分患者首診時(shí)肺癌已屬晚期不可切除、圍手術(shù)期化療獲益有限。圍繞這些難題，研究人員展開各項(xiàng)試驗(yàn)，其中免疫治療的出現(xiàn)，徹底改變了困局。pembrolizumab已被FDA批準(zhǔn)用于PD- L1 TPS≥1%且沒有EGFR/ALK基因突變的Ⅳ期NSCLC患者的一線治療；durvalumab鞏固治療已成為同步放化療后無病情進(jìn)展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。同這些成果一樣，新輔助ICIs治療也取得非常好的效果，受試者未延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，均達(dá)成了較高的MPR，而且免疫相關(guān)不良事件可耐受。

新輔助ICIs治療NSCLC是胸外科的一個(gè)新領(lǐng)域，目前仍存在如下挑戰(zhàn)：如何掌握治療指征、如何選擇最佳藥物治療方案、如何掌握手術(shù)時(shí)機(jī)、怎樣應(yīng)對(duì)可能導(dǎo)致的手術(shù)野纖維化粘連。這些挑戰(zhàn)與胸外科醫(yī)生直接相關(guān)，必須在評(píng)估ICIs療效和手術(shù)決策中加以思考，更需要盡快出現(xiàn)高質(zhì)量的循證證據(jù)指導(dǎo)臨床。可以預(yù)見，隨著ICIs大量應(yīng)用于臨床，未來面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)是如何避免耐藥性，聯(lián)合治療是擴(kuò)大病理反應(yīng)率和避免耐藥性的潛在策略，探索耐藥機(jī)制，尋找最佳組合將是未來的研究方向。在過去10多年間，腫瘤免疫治療不再沉寂，ICIs治療更是日新月異，我們有理由期待新輔助ICIs治療NSCLC在臨床試驗(yàn)證據(jù)的指引下走向新的高度。