PM2.5暴露致肺癌相關(guān)信號通路研究進(jìn)展

劉燕麗　皮啟星　姚慧敏　馬艷慶　雷澤林　馬建秀

關(guān)鍵詞：PM2.5;肺癌;信號通路;機(jī)制

中圖分類號：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

隨著現(xiàn)代工業(yè)進(jìn)程不斷發(fā)展和城市人口的稠密，化石染料、工業(yè)廢氣的排放對發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家居民的身體健康造成嚴(yán)重影響，大氣顆粒物（AmbientAir Particulate Matters，PMs）是造成空氣污染的主要因素，全國范圍內(nèi)空氣顆粒物污染日趨嚴(yán)重，其中細(xì)顆粒物PM2.5在大氣環(huán)境的破壞和危害人類健康方面是關(guān)鍵的細(xì)顆粒物。PM2.5由于其自身特征，如直徑小、比表面積較大、在大氣中持久的停留，可吸附大量細(xì)菌、病毒、多環(huán)芳烴和重金屬等對生物機(jī)體有毒的物質(zhì)，并直接深入細(xì)支氣管和肺泡等更遠(yuǎn)端的部位形成沉積，可導(dǎo)致機(jī)體呼吸、循環(huán)、免疫、生殖系統(tǒng)不同程度的損害，尤其廣泛的損害呼吸系統(tǒng)[1]。PM2.5組分及來源極為復(fù)雜，可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、免疫毒性及DNA損傷等在內(nèi)的一系列損害。肺癌是我國發(fā)病率、病死率均位于第一的癌癥，大量研究證實(shí)肺癌的發(fā)生與空氣污染密切相關(guān)[2]。本文從PM2.5的來源、組成與理化性質(zhì)來闡述近年來PM2.5與肺癌發(fā)生的相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展。

1 PM2.5來源與化學(xué)組成

PM2.5（particulate matter 2.5）是指空氣動力學(xué)直徑≤2.5μm的顆粒物。PM2.5來源復(fù)雜，根據(jù)地區(qū)的氣候條件以及能源的不同，主要的污染源有人為污染、天然污染以及生成的二次顆粒污染[3]。人為污染包括揚(yáng)塵、機(jī)動車燃煤、燃油尾氣、鋼鐵工業(yè)和工業(yè)工藝;自然來源如火山爆發(fā)、地面揚(yáng)塵、沙塵暴等。在我國現(xiàn)階段，燃燒一直是城市顆粒物的主要貢獻(xiàn)之一，特別是在有采暖期和非采暖期之分的城市，采暖期可產(chǎn)生大量的PM2.5[4]。PM2.5的毒性大小與自身成分密切相關(guān)，不同國家和地區(qū)PM2.5的組成不盡相同，其具體致病特點(diǎn)也不盡相同。PM2.5與大氣中其他顆粒物相比，粒徑小、比表面積較大的特征可使其在大氣中持久停留及更容易吸附空氣中的有害物質(zhì)，如PM2.5的多環(huán)芳烴苯并芘對人體有致癌作用，它長時(shí)間懸浮在空氣中，自然消除降解很難，使得暴露人群懵患呼吸系統(tǒng)疾病的比例增加[5]。

PM2.5是空氣中固體和液體的集合，該污染物化學(xué)組成成分非常復(fù)雜，作為金屬元素、含碳物質(zhì)、微生物、多環(huán)芳烴類等有害物質(zhì)的載體，可通過呼吸運(yùn)動沉積在細(xì)支氣管甚至深入肺泡，某些更細(xì)的組分可進(jìn)入血液循環(huán)，對呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等產(chǎn)生較廣泛的損害[5]。金屬元素中含有很多重金屬，如鉛、砷、銅、鋅、鎘等，重金屬會隨著PM2.5顆粒進(jìn)入人體，損傷肺功能，或穿過氣血屏障隨血液擴(kuò)散至全身，對人體誘發(fā)一系列疾病。在大氣PM2.5中隨著一些重金屬如鉛和砷等濃度的上升，居民肺癌死亡率隨之增加[6]。含碳物質(zhì)有元素碳、多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、有機(jī)碳等，其中的PAHs有致癌致突變作用，與DNA損傷及肺癌的發(fā)生相關(guān)[7]。

2 PM2.5與肺癌的關(guān)系

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將PM2.5列為I類致癌物，流行病學(xué)研究也已證實(shí)肺癌的發(fā)病率及死亡率與長期暴露于PM2.5污染中有關(guān)[8]。Yang等[9]在全球范圍內(nèi)用元分析方法量化了長期暴露在室外空氣污染下的肺癌風(fēng)險(xiǎn)，大氣中PM2.5濃度每增加10μg·m-3，相應(yīng)呼吸系統(tǒng)疾病死亡率會增加2.5%，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)將增加7.23%，且發(fā)現(xiàn)夏季細(xì)顆粒物污染加重與肺癌的相關(guān)性更強(qiáng)。Cao等[10]研究了31個(gè)不同地區(qū)PM2.5污染，得出其污染濃度和暴露時(shí)間與肺癌發(fā)病率和死亡率呈正相關(guān)。肖純凌等[11]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明PM2.5暴露后肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力增強(qiáng)，其導(dǎo)致DNA氧化損傷，誘發(fā)基因突變，癌基因異常表達(dá)，進(jìn)而激活信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致蛋白質(zhì)異常。寧杰等[12]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露可引起血清中多種miRNAs表達(dá)水平改變，其中13個(gè)miRNAs與肺癌發(fā)生發(fā)展的信號通路相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于大鼠的研究表明[13]，大鼠持續(xù)PM2.5染毒12月后，血清和肺組織中腫瘤標(biāo)志物SCCA水平明顯升高，同時(shí)p53、c-Myc和K-Ras等標(biāo)志物也出現(xiàn)了異常表達(dá)，表明將大鼠慢性暴露于PM2.5，可能引發(fā)肺癌。

3 PM2.5與肺癌發(fā)病信號通路異常機(jī)理

3.1 PM2.5致Wnt/β-catenin信號通路異常

Wnt/β-catenin信號通路與細(xì)胞增殖分化、干細(xì)胞再生、細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移和腫瘤發(fā)生過程密切相關(guān)，參與調(diào)控基因表達(dá)、機(jī)體生長發(fā)育等重要生物學(xué)過程。Wnt分子是腫瘤發(fā)病中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素，其異常表達(dá)激活Wnt經(jīng)典信號通路;β-catenin可誘導(dǎo)人多種腫瘤的發(fā)生，也是細(xì)胞的增殖、黏附、分化與基因的表達(dá)調(diào)控中的重要因素，也與肺癌發(fā)病緊密相關(guān)[14]。Wnt與β-catenin在肺小細(xì)胞癌中表達(dá)下降，抑制Wnt信號通路的激活，觀察到非小細(xì)胞癌細(xì)胞增殖、遷移與侵襲能力明顯降低[15]。PM2.5慢性暴露作用于大鼠后，Wnt信號通路異?；罨?，通過激活β-catenin基因參與PM2.5促進(jìn)肺癌發(fā)生的致癌機(jī)制，誘導(dǎo)大鼠肺組織中原癌基因與腫瘤抑制因子的表達(dá)量增高，均表明慢性暴露PM2.5可能參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)作用機(jī)制[13]。

3.2 PM2.5致ROS-DNMT信號通路異常

P53是最早確定的抑癌基因之一，PM2.5的反復(fù)暴露可使p53基因啟動子區(qū)發(fā)生高甲基化，從而激活ROS-Akt-DNMT3B途徑最終抑制P53的表達(dá)，進(jìn)而DNMT3B的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而引起一系列抑癌基因表達(dá)沉默，這表明DNA甲基化異常在PM2.5低濃度慢性暴露與肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中有著密切的聯(lián)系[16]。So?beranes等[17]對小白鼠進(jìn)行PM2.5暴露實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PM2.5低濃度重復(fù)暴露誘導(dǎo)ROS持續(xù)低水平增加，DNMT1表達(dá)增加，p16啟動子的甲基化水平明顯增高，這一現(xiàn)象是通過激活ROS-JNK-DNMT1通路實(shí)現(xiàn)的，PM2.5暴露不僅可以導(dǎo)致全基因組甲基化水平降低，而且會引起特定基因局部高甲基化，從而誘發(fā)并促進(jìn)肺癌的發(fā)生。

3.3 PM2.5致PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路異常

磷脂肌醇3激酶/蛋白激酶B信號傳導(dǎo)通路（phos?phoinositide 3-kinase-AKT signalling pathway，PI3K/Akt）在人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用[18]，此通路參與加快細(xì)胞周期的進(jìn)行、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移等。魏光輝等[19]用PM2.5對大鼠染毒后，PI3K和p-Akt的水平均顯著下調(diào)，引起氧化應(yīng)激損傷致大鼠生殖功能下降。PI3K/AKT/mTOR通路與肺癌細(xì)胞的生長、癌組織的增殖、腫瘤發(fā)展和化放療敏感性等密切相關(guān)[20]。PM2.5可對不同組織PI3K/Akt通路產(chǎn)生影響，而此通路本身又在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，盡管目前文獻(xiàn)未見PM2.5-PI3K/Akt-肺癌直接相關(guān)性研究，但是其極有可能是PM2.5與肺癌相關(guān)的通路之一。

3.4 PM2.5致JAK/STAT信號通路異常

JAK/STAT通路不僅與肺呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，還在細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖、凋亡等中發(fā)揮重要作用，其中STAT1、STAT5在肺癌組織中高表達(dá)，說明其與肺癌高度相關(guān)[21]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，上調(diào)或下調(diào)JAK2表達(dá)有相反作用，上調(diào)會增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力，下調(diào)則相反[22]。徐貞貞等[23]發(fā)現(xiàn)PM2.5染毒后，引起氣道上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，JAK、STAT基因表達(dá)增高，這一現(xiàn)象是通過JAK/STAT信號通路調(diào)控的。肺癌組織中存在JAK相關(guān)基因突變，與肺癌進(jìn)展、預(yù)后較差以及耐藥可能有關(guān)，而STAT3持續(xù)激活與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。平飛飛等[24]用PM2.5染毒人支氣管上皮16HBE細(xì)胞后，細(xì)胞質(zhì)中TNF-α和HMGB1等炎癥因子水平升高，發(fā)現(xiàn)PM2.5通過Ca+-JAK1-STAT1信號通路調(diào)控炎癥反應(yīng)。JAK/STAT通路持續(xù)激活導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，STAT的激活又是肺癌的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，阻斷STAT活化可能發(fā)揮有效抑制肺癌細(xì)胞的增殖分化和遷移[25]，PM2.5導(dǎo)致細(xì)胞損害與JAK/STAT途徑相關(guān)，因此該途徑也可能成為PM2.5與肺癌相關(guān)聯(lián)，值得深入探究的機(jī)制之一。

4 PM2.5研究趨勢對臨床影響

我國現(xiàn)階段大規(guī)模城鎮(zhèn)化和工業(yè)現(xiàn)代化建設(shè)，大氣PM2.5污染形勢仍十分嚴(yán)峻，急需增加監(jiān)管力度、倡導(dǎo)清潔能源、加強(qiáng)防護(hù)意識，尤其是低齡小兒以及具有呼吸系統(tǒng)疾基礎(chǔ)疾病的高危人群;眾多研究已經(jīng)證實(shí)PM2.5污染與肺癌的發(fā)生存在聯(lián)系[26]，做好防控工作，我國肺癌發(fā)病率、死亡率就可以得到一定遏制。目前人們已經(jīng)對Wnt/β-catenin、JAK/STAT、ROS-DNMT、PI3K/Akt、等信號通路在肺癌發(fā)生、發(fā)展中的重要性有了一定研究，上述通路與PM2.5關(guān)聯(lián)性也有初步探索，深入研究PM2.5毒性作用規(guī)律及其致肺癌相關(guān)信號通路，進(jìn)一步增強(qiáng)對肺癌了解，明確肺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，針對性的防控PM2.5危害，尋找治療肺癌新靶點(diǎn)，為肺部病變早期診斷和規(guī)范治療提供依據(jù)，為相關(guān)疾病尤其是肺癌的治療提供新思路，使肺癌患者最大獲益。