醋酸可的松的合成工藝改進(jìn)

金旦妮，隋志紅，林建東

（臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317016）

醋酸可的松（1），英文名稱為Cortisone acetate，化學(xué)名稱為17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，主要用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，以及合成糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷所致的各型先天性腎上腺增生癥[1-2]。臨床上廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎上腺皮質(zhì)功能減退等疾病的治療[3-6]。由于醋酸可的松臨床應(yīng)用范圍廣，市場(chǎng)需求大，其合成方法一直是制藥工作者的研究重點(diǎn)。目前，醋酸可的松的全合成工藝路線較長(zhǎng)，且工藝過程較為繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大，因此其制備工藝大多采用半合成法。傳統(tǒng)文獻(xiàn)報(bào)道的半合成方法主要以21-脫氧可的松(17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮,2)為原料，經(jīng)C-21 位碘代、親核取代兩步反應(yīng)制備得到醋酸可的松。醋酸可的松結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 醋酸可的松結(jié)構(gòu)式

碘代法合成醋酸可的松的工藝最早是由Ringold、黃鳴龍等提出[7-8]。首先采用CaO/I2體系實(shí)現(xiàn)C-21 位碘代，再經(jīng)KOAc 親核取代生成醋酸可的松。但由于單質(zhì)碘價(jià)格昂貴、毒性大，因此研究人員一直嘗試采用其他鹵代試劑替代單質(zhì)碘。栗麗麗等[9]以21-脫氧可的松為原料，以ICl為鹵代試劑，成功替代了傳統(tǒng)工藝的I2，合成醋酸可的松。ICl 的制備較為容易，且價(jià)格比I2低，但此方法存在實(shí)驗(yàn)重復(fù)性不好、收率不穩(wěn)定等問題。為了探索更綠色、高效的碘代試劑，劉歡等[10]以溴化碘溶液為碘化劑，并研究了一碘化物與副產(chǎn)物二碘化物相互轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理，得到單碘化反應(yīng)的最佳工藝條件，摩爾收率達(dá)87%。

為了實(shí)現(xiàn)無碘參與的鹵代反應(yīng)，趙云現(xiàn)等[11]發(fā)明了以Br2作為鹵代試劑制備醋酸可的松的方法，大幅降低了生產(chǎn)成本，其生產(chǎn)工藝見Scheme 1。首先，21-脫氧可的松（2）與四氫吡咯發(fā)生縮合反應(yīng)，制得中間體3，然后在惰性氣體的保護(hù)下，在催化劑甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，中間體3 與溴單質(zhì)發(fā)生取代反應(yīng)，生成物再與KOAc 發(fā)生置換反應(yīng)制得醋酸可的松（1）。

Scheme 1

李合興等[12-14]以11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮為原料，經(jīng)溴代開環(huán)、氫化脫溴、溴代、親核取代及氧化等步驟得到醋酸可的松。該方法有效避免了C11 位羰基對(duì)鹵代反應(yīng)的影響，提高了鹵代反應(yīng)的選擇性，但該工藝路線較長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高，總收率較低。

與鹵代反應(yīng)相比較，合成醋酸可的松過程中的親核取代反應(yīng)的工藝則較為成熟。洪仁惠等[15]用18-冠醚-6 作相轉(zhuǎn)移催化劑，可實(shí)現(xiàn)用丙酮代替原高沸點(diǎn)溶劑二甲基甲酰胺，收率與原工藝相當(dāng)。楊乃峰等[16]發(fā)現(xiàn)，在固-液相轉(zhuǎn)移條件下，PEG-400 對(duì)羧酸鹽和甾體鹵化物的親核取代反應(yīng)具有催化作用，以丙酮為溶劑，PEG-400 為催化劑，可以高效地合成醋酸可的松。

現(xiàn)有工業(yè)化生產(chǎn)醋酸可的松的主要方法[17-19]見Scheme 2。以11α,17α-二羥基黃體酮（4）為原料，經(jīng)17 位氧化、C21 位碘代及親核取代三步反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物（1）。該工藝仍采用單質(zhì)碘作為鹵代試劑，不僅價(jià)格昂貴，而且對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重；同時(shí)由于C11 位羰基的存在，導(dǎo)致碘代反應(yīng)選擇性差、副反應(yīng)多[20-21]。

Scheme 2

本研究以11α,17α-二羥基黃體酮（4）為原料，經(jīng)溴代、親核取代及氧化三步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物醋酸可的松（Scheme 3）。該工藝以溴作為鹵代試劑，克服了碘單質(zhì)價(jià)格昂貴且污染大的缺點(diǎn)[22-25]。此外，最后對(duì)C11 位羥基進(jìn)行氧化，有效地避免了鹵代工藝中的副反應(yīng)，反應(yīng)總收率達(dá)到54%，同時(shí)減少了三廢的排放量。

Scheme 3

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和原料

儀器：Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)）；Buchi 數(shù)字熔點(diǎn)儀（溫度未矯正）。

原料：化合物4 為企業(yè)自產(chǎn)；其余原料及試劑均為試劑級(jí)，阿拉丁試劑有限公司。

1.2 醋酸可的松的合成

（1）化合物7 的合成

向100 mL 燒瓶中加入原料4(5 g,14.4 mmol)，35 mL 氯仿，并加入1 mL 鹽酸-乙醇（1:18）溶解，于25 ℃下滴加液溴/氯仿溶液（57.6 mmol 液溴，液溴、氯仿體積比為1:5），持續(xù)1 h 滴加完畢，繼續(xù)攪拌1 h。待反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入冷水150 mL，混合物過濾后用水洗至中性，抽干，干燥后得產(chǎn)品7（4.6 g），收率為75%。

（2）化合物8 的合成

向250 mL 單口燒瓶中加入醋酸鉀的二甲基甲酰胺（DMF）溶液，其配置方法為:7.5 g（76.4 mmol）醋酸鉀加入到80 mL 的DMF 中，加熱，攪拌，物料溫度達(dá)到50 ℃時(shí)加入冰醋酸3 mL，攪拌30 min至溶解。隨后加入溴代物7（5 g，11.8 mmol），加入完畢后升溫至40 ℃，反應(yīng)30 min，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，過濾后將固體用水洗至中性，干燥后得到產(chǎn)物8（4.2 g），收率為88%。

（3）醋酸可的松（1）的合成

向25 mL 圓底燒瓶中加入三氧化鉻（18.6 mmol,1.86 g）、水（6 mL），攪拌溶解，并在低溫（0 ℃）下緩慢滴加2 mL 濃硫酸，配成Jones 試劑。向另一25 mL反應(yīng)瓶中加入8（5 g，12.4 mmol），并溶于25 mL丙酮中，在0 ℃下滴加上述Jones 試劑，加完后保溫反應(yīng)4 h 左右，結(jié)束后加入2 mL 異丙醇淬滅反應(yīng)，減壓濃縮后加水析出結(jié)晶，抽濾，干燥后得4.1 g醋酸可的松，收率為82%。熔點(diǎn)：238 ℃～240 ℃，1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ 5.73(s,1H),5.11(d,J=17.6 Hz,1H),4.69 (d,J=17.6 Hz,1H),2.91 (d,J=12.4 Hz,1H),2.81～2.73 (m,2H),2.51～2.38 (m,3H),2.34～2.25 (m,3H),2.16 (s,3H),2.06～1.96 (m,2H),1.74～1.59 (m,2H),1.50～1.46 (m,1H),1.42 (s,3H),1.30 (dd,J=20.7,10.6 Hz,1H),0.66 (s,3H)。13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 209.16,204.81,200.13,170.65,169.18,124.47,88.83,67.74,62.51,51.24,49.94,49.79,38.24,36.47,34.89,34.71,33.7 0,32.31,32.39,23.23,20.52,17.21,15.42。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴代反應(yīng)影響因素研究

不同的溴代試劑在反應(yīng)活性上存在一定的差異，考察了溴、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、三溴異氰尿酸等常用溴代試劑及其用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1 數(shù)據(jù)可知，除了液溴以外，其余溴代試劑的反應(yīng)效果均較差。隨后對(duì)溴單質(zhì)的用量作了進(jìn)一步優(yōu)化，結(jié)果表明：使用57.6 mmol 的溴反應(yīng)效果較好。隨后進(jìn)一步篩選了反應(yīng)溫度，當(dāng)溫度為0 ℃時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率較低，收率明顯下降；而當(dāng)升高溫度至40 ℃時(shí)，副反應(yīng)明顯增加，收率減少至54%。因此，反應(yīng)溫度以25 ℃為宜，產(chǎn)率可達(dá)75%。

表1 溴代試劑及其用量、反應(yīng)溫度等條件篩選aTab.1 Screening of brominated reagents and their dosage,reaction temperature and other conditions

在得到較優(yōu)的溴代試劑及其用量后，進(jìn)一步考察溴代反應(yīng)的溶劑以及反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果見表2。當(dāng)選用丙酮、四氫呋喃、乙腈及乙酸乙酯時(shí)，反應(yīng)均可順利進(jìn)行，但收率低于三氯甲烷組；以三氯甲烷為溶劑，對(duì)反應(yīng)時(shí)間作了進(jìn)一步考察，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為1 h 時(shí)，原料未轉(zhuǎn)化完全，收率僅為56%；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至3 h 時(shí)，收率出現(xiàn)下降，反應(yīng)跟蹤發(fā)現(xiàn)有其他副產(chǎn)物產(chǎn)生。因此，三氯甲烷是較優(yōu)的溴代溶劑，2 h 是較優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間。

表2 溶劑及反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物4 收率的影響aTab.2 Effect of solvents and reaction time on the yield of compound 4

2.2 親核取代反應(yīng)影響因素研究

化合物7 經(jīng)過醋酸鹽親核取代可以得到產(chǎn)物8。首先對(duì)醋酸鹽的用量、反應(yīng)溫度以及文獻(xiàn)常選用的溶劑作了對(duì)比。如表3 所示，選用醋酸鉀作為親核試劑，隨著醋酸鉀用量的增加，反應(yīng)收率也在逐步提高，當(dāng)達(dá)到70.8 mmol 時(shí)，收率不再上升，最高達(dá)88%。當(dāng)升高溫度至50 ℃或降低溫度至35 ℃時(shí)都不利于反應(yīng)，產(chǎn)率均出現(xiàn)下降，因此40 ℃是較佳的反應(yīng)溫度。此外，選用丙酮或四氫呋喃等溶劑時(shí)的效果均不如二甲基甲酰胺作溶劑的效果。

表3 親核取代反應(yīng)影響因素研究aTab.3 Research on influencing factors of nucleophilic substitution reaction

隨后，進(jìn)一步考察了不同的醋酸鹽親核取代效果。如表4 所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，醋酸銨、醋酸鈉及醋酸鋰等三種醋酸鹽均能以較高的收率得到目標(biāo)取代產(chǎn)物（收率71%～88%），但反應(yīng)效果均不如醋酸鉀。因此，醋酸鉀是較優(yōu)的親核取代試劑。

表4 醋酸鹽種類對(duì)化合物5 收率影響aTab.4 Effect of acetate species on yield of compound 5

2.3 氧化反應(yīng)影響因素研究

化合物8 經(jīng)C11 位羥基氧化為羰基即得最終產(chǎn)物醋酸可的松。該步反應(yīng)的關(guān)鍵在于氧化體系的選用，通過對(duì)多種氧化體系的對(duì)比考察（表5），戴斯-馬丁試劑、瓊斯試劑以及2-碘酰基苯甲酸/過硫酸鉀氧化體系都能很好地將8 氧化得到產(chǎn)物醋酸可的松，而使用亞氯酸鈉、次氯酸鈉和二氧化錳則無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過一系列嘗試，發(fā)現(xiàn)當(dāng)選用瓊斯試劑時(shí)氧化效果較好，產(chǎn)率可達(dá)82%。

表5 不同氧化體系對(duì)醋酸可的松收率的影響aTab.5 Effects of different oxidation systems on the yield of cortisone acetate

選定瓊斯試劑作為氧化劑后，考察了氧化劑用量及反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表6。隨著氧化劑用量的增加，產(chǎn)物的收率逐步提高，當(dāng)氧化劑用量達(dá)到1.86 mmol 時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物最高收率可達(dá)82%。繼續(xù)增加用量，無法進(jìn)一步提高產(chǎn)物分離收率。對(duì)溶劑的考察結(jié)果表明，四氫呋喃及二甲基亞砜的反應(yīng)效果均較差，反應(yīng)體系中有較多的原料剩余，丙酮是較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

表6 氧化反應(yīng)條件優(yōu)化aTab.6 Optimization of oxidation reaction conditions

3 結(jié)論

綜上所述，以11α,17α-二羥基黃體酮（4）作為原料，經(jīng)過溴化、親核取代及氧化三步反應(yīng)得到產(chǎn)物醋酸可的松（1），總收率達(dá)到54%。傳統(tǒng)方法是先經(jīng)氧化后再鹵代和親核取代，通過改變工藝順序，將氧化反應(yīng)移至最后一步，可有效避免C11 羰基對(duì)溴代反應(yīng)的影響，提高了總收率。此外，用溴替代碘參與鹵化反應(yīng)，避免了劇毒試劑碘的使用，使工藝從本質(zhì)上更為安全，并進(jìn)一步節(jié)約了生產(chǎn)成本。目前，本公司正在研究綠色清潔的氧化工藝，替代傳統(tǒng)的金屬鉻試劑氧化。