林陳珺?洪子睿?張宇?沈建平

摘要：再生障礙性貧血（AA）是由多種病因和發(fā)病機(jī)制引起的一種骨髓造血功能衰竭性疾病，其中重型再生障礙性貧血（SAA）起病急、病情進(jìn)展迅速、死亡率高。SAA一線治療目前多采用標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案或異基因造血干細(xì)胞移植，但部分患者經(jīng)上述治療無效或出現(xiàn)復(fù)發(fā)。艾曲泊帕是一種口服血小板生成素受體激動(dòng)劑，在難治性SAA患者中取得良好療效。近年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究將該藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案用于不適合移植的SAA患者的一線治療，收獲較好療效及安全性的同時(shí)并未增加其克隆演變風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：再生障礙性貧血，免疫抑制劑，艾曲泊帕，安全性，克隆演變

【中圖分類號(hào)】 R556 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）08--01

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由多種病因引起的一種骨髓造血功能衰竭性疾病，以免疫介導(dǎo)的骨髓造血細(xì)胞破壞和外周全血細(xì)胞減少為特征[1]。其發(fā)病機(jī)制傳統(tǒng)學(xué)說認(rèn)為與造血干祖細(xì)胞（HSPCs）異常、造血微環(huán)境支持功能異常及免疫系統(tǒng)功能紊亂損傷造血干祖細(xì)胞有關(guān)。其中，免疫機(jī)制異常對(duì)于AA的發(fā)生起著重要作用[2，3]。近年來隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，研究者們對(duì)AA分子和生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深化，對(duì)AA發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)從單純的自身免疫致病概念轉(zhuǎn)為以細(xì)胞遺傳學(xué)異常、復(fù)發(fā)性體細(xì)胞突變、端粒磨損和免疫失調(diào)為特征的多方面病理生理學(xué)機(jī)制[4]。

AA根據(jù)其骨髓衰竭的嚴(yán)重程度可分為重型再生障礙性貧血（SAA）和非重型再生障礙性貧血（NSAA）。SAA起病急，病情進(jìn)展迅速，多伴血三系明顯減低，導(dǎo)致嚴(yán)重感染和出血，死亡率較高。目前SAA的一線治療方案為造血干細(xì)胞移植（HSCT）和以抗人胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）為基礎(chǔ)的免疫抑制治療（IST）。對(duì)于年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無HLA相合同胞供者的患者首選標(biāo)準(zhǔn)IST方案[5]。但標(biāo)準(zhǔn)IST方案的血液學(xué)反應(yīng)率僅70%左右，且部分患者出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)[6]，此外部分患者因個(gè)體因素不能接受上述兩種治療，治療選擇局限。

艾曲泊帕（EPAG）作為一種血小板生成素受體激動(dòng)劑，既往用于治療慢性免疫性血小板減少性紫癜。2012年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的一項(xiàng)研究顯示，用EPAG治療對(duì)初始IST無反應(yīng)的SAA患者可獲得部分療效（44%）[7];同時(shí)各項(xiàng)研究表明EPAG與造血干細(xì)胞上的血小板生成素受體（c?MPL）的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合，可誘導(dǎo)AA患者的血三系升高進(jìn)而促進(jìn)造血[7，8]。2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)EPAG用于治療對(duì)IST沒有充分反應(yīng)的SAA患者。隨后，NIH研究者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性1/2期試驗(yàn)，將EPAG聯(lián)合IST方案用于SAA患者的一線治療，并比較其與標(biāo)準(zhǔn)IST方案治療的歷史對(duì)照組的療效差異以及安全性。2017年該項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)布[9]：與標(biāo)準(zhǔn)IST療法的歷史數(shù)據(jù)相比，EPAG聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)IST方案治療SAA患者能有效提高血液學(xué)反應(yīng)率，在中位隨訪時(shí)間2年時(shí)生存率為97%，復(fù)發(fā)率和克隆演變發(fā)生率與歷史數(shù)據(jù)接近[9]?；诖?，EPAG于2018年獲得FDA批準(zhǔn)用于SAA的一線治療。

2014年，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì)啟動(dòng)了一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)（RACE研究），旨在比較馬ATG加CsA聯(lián)合或不聯(lián)合EPAG一線治療初治SAA患者的療效和安全性差異。該試驗(yàn)共納入2015至2019年在24個(gè)歐洲中心接受治療的197名成年患者，隨機(jī)分配至接受IST治療組（A組，101名患者）和IST聯(lián)合EPAG治療組（B組，96名患者）。B組中EPAG在第14天起加入，劑量為每天150mg，持續(xù)給藥6個(gè)月。主要研究終點(diǎn)是3個(gè)月時(shí)的血液學(xué)完全緩解率。近期該試驗(yàn)的最新結(jié)果出爐[10]：3個(gè)月時(shí)A組的完全緩解率為10%，B組為22%;6個(gè)月時(shí)，A組的總體緩解率為41%，B組為68%;首次應(yīng)答的中位時(shí)間分別為8.8個(gè)月（A組）和3.0月（B組）。截至中位隨訪時(shí)間24個(gè)月時(shí)，兩組的不良事件發(fā)生率、克隆演變發(fā)生率、無事件生存率相似。RACE試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)在標(biāo)準(zhǔn)IST中加入EPAG可提高初治SAA患者血液學(xué)緩解率并縮短響應(yīng)時(shí)間，且不會(huì)產(chǎn)生額外副作用，進(jìn)一步支持EPAG聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)IST作為不適合移植的SAA患者的一線治療新選擇。

Patel等也于最近更新了上述NIH研究的最新結(jié)果[11]，在2期試驗(yàn)中新納入86名患者為擴(kuò)展隊(duì)列，從2012年至2020年累計(jì)納入共178名受試者，中位隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至4年，研究結(jié)果再次證實(shí)EPAG促進(jìn)患者對(duì)IST產(chǎn)生更強(qiáng)的早期血液學(xué)反應(yīng)：在6個(gè)月時(shí)，EPAG-IST組的患者血液學(xué)緩解率為81%，而歷史對(duì)照組為67%;在12個(gè)月時(shí)，EPAG-IST組的總體緩解率與歷史對(duì)照組相似（分別為56%和57%）。EPAG降低了無反應(yīng)患者的比例（歷史對(duì)照組29%，EPAG-IST組9%）并增加了達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者比例（歷史對(duì)照組17%，EPAG-IST組39%）。中位隨訪4年時(shí)，總體緩解率為43%，30%的患者保持完全緩解。

在安全性方面，EPAG治療AA的不良反應(yīng)多數(shù)較輕微，常見報(bào)道的有肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、皮疹、出血、血栓形成等[12]。綜合歐美研究以及一項(xiàng)中國(guó)多中心真實(shí)世界調(diào)查研究結(jié)果，相比于標(biāo)準(zhǔn)IST方案，EPAG-IST方案未導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率的增加。

克隆演變風(fēng)險(xiǎn)是AA治療中面臨的一大遠(yuǎn)期難題，歷史數(shù)據(jù)顯示AA患者在10年內(nèi)約15%出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。EPAG可直接激活造血干祖細(xì)胞信號(hào)通路，而刺激HSPC自我更新和增殖可能潛在地增加克隆演變和隨之而來的惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，亦加速端粒磨損，故將EPAG提前至SAA的一線治療是否會(huì)增加克隆演變風(fēng)險(xiǎn)是值得重點(diǎn)關(guān)注的問題。前期Thomas等人進(jìn)行的EPAG治療難治性SAA的臨床研究結(jié)果顯示多數(shù)異常核型演變（87%）發(fā)生在EPAG給藥后6個(gè)月內(nèi)，包括所有具有7號(hào)染色體異常的患者，這提示EPAG可能促使克隆演變的發(fā)生提前。

Townsley等于先前發(fā)布的NIH研究結(jié)果中的中位隨訪時(shí)間為2年，而歷史數(shù)據(jù)顯示免疫抑制治療中克隆演變發(fā)生的中位時(shí)間為4至6年[9]，Patel等近期發(fā)布的[11]對(duì)該2期試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪（4年）結(jié)果顯示EPAG-IST方案中克隆演變及高風(fēng)險(xiǎn)演變的發(fā)生率均不高于歷史對(duì)照;但在EPAG-IST治療的患者中，發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)演變事件的中位時(shí)間更早，這可能與EPAG刺激這些患者預(yù)先存在的異常克隆有關(guān)，提示在該治療方案中進(jìn)行更早、更頻繁的骨髓評(píng)估的重要性。

截至目前，多項(xiàng)研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示EPAG聯(lián)合IST方案能有效提高初治SAA患者血液學(xué)緩解的比例并縮短響應(yīng)時(shí)間，進(jìn)而降低并發(fā)癥帶來的風(fēng)險(xiǎn)以及其他替代治療帶來的毒性，同時(shí)該種手段并不會(huì)增加復(fù)發(fā)及克隆演變風(fēng)險(xiǎn)[11]。在EPAG聯(lián)合IST取得優(yōu)異的早期反應(yīng)之后，應(yīng)更長(zhǎng)期和廣泛地應(yīng)用維持治療以預(yù)防復(fù)發(fā)，同時(shí)我們需要進(jìn)一步篩選免疫性復(fù)發(fā)的早期生物標(biāo)志物并探索和優(yōu)化系統(tǒng)預(yù)防復(fù)發(fā)的綜合手段。

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作者簡(jiǎn)介：林陳珺，女，浙江溫州人，碩士，研究方向：血液內(nèi)科。

通信作者：沈建平。