血清HE4、CA125和HSP70水平評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的臨床價(jià)值

【摘要】 目的：探究血清人附睪分泌蛋白4（HE4）、糖類抗原125（CA125）和熱應(yīng)激蛋白70（HSP70）水平在評(píng)估子宮內(nèi)膜癌中的臨床價(jià)值。方法：選擇2018年5月-2021年5月于佳木斯市中心醫(yī)院確診的60例子宮內(nèi)膜癌患者為研究組，另選取同期于本院接受治療的50例子宮良性病變患者為對(duì)照組。檢測(cè)并比較兩組血清HE4、CA125、HSP70水平，就子宮內(nèi)膜癌患者血清上述因子水平相關(guān)性開展Pearson分析，分別繪制血清HE4、CA125和HSP70對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷ROC曲線并計(jì)算其曲線下面積（AUC）。結(jié)果：研究組血清HE4、CA125和HSP70水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平與CA125、HSP70均呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.800 0、0.660 9，P<0.05），CA125水平與HSP70水平也呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.543 3，P<0.05）;血清HE4、CA125和HSP70水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷AUC分別為0.946 4[95%CI（0.876 0，1.000 0），P<0.000 1]、0.930 8[95%CI（0.852 5，1.000 0），P<0.000 1]、0.726 6[95%CI（0.553 0，0.900 3），P<0.05]。結(jié)論：HE4、CA125等內(nèi)分泌激素在子宮內(nèi)膜癌患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，與HSP70水平呈正相關(guān)，可以考慮將上述指標(biāo)作為子宮內(nèi)膜癌的鑒別和診斷依據(jù)應(yīng)用于臨床。

【關(guān)鍵詞】 HE4 CA125 HSP70 子宮內(nèi)膜癌

Clinical Value of Serum Levels of HE4， CA125 and HSP70 in Evaluating of Endometrial Carcinoma/BAI Yuxin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -135

[Abstract] Objective： To explore the clinical value of serum human epididymal secretory protein 4 （HE4）， carbohydrate antigen 125 （CA125） and heat stress protein 70 （HSP70） in evaluating the metabolic syndrome of endometrial cancer. Method： A total of 60 patients with endometrial cancer diagnosed in Jiamusi Central Hospital from May 2018 to May 2021 were selected as the study group， and 50 patients with benign uterine lesions treated in our hospital were selected as the control group， the levels of serum HE4， CA125 and HSP70 were detected and compared between the two groups， Pearson analysis was carried out on the correlation between the levels of serum above factors in patients with endometrial cancer， the diagnostic ROC curves of serum HE4， CA125 and HSP70 for endometrial cancer were drawn respectively， and the area under the curve （AUC） was calculated. Result： The levels of serum HE4， CA125 and HSP70 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Serum HE4 level was positively correlated with CA125 and HSP70 （r=0.800 0， 0.660 9， P<0.05）， and CA125 level was also positively correlated with HSP70 （r=0.543 3， P<0.05）. The AUC of serum HE4， CA125 and HSP70 levels in the diagnosis of endometrial carcinoma were 0.946 4 [95%CI （0.876 0， 1.000 0）， P<0.000 1]， 0.930 8 [95%CI （0.852 5， 1.000 0）， P<0.000 1]， 0.726 6 [95%CI （0.553 0， 0.900 3）， P<0.05]， respectively. Conclusion： Such as HE4 and CA125 are highly expressed in the serum of patients with endometrial cancer and have a positive correlation with the level of HSP70， the above indexes can be considered as the basis for the differentiation and diagnosis of endometrial cancer.

[Key words] HE4 CA125 HSP70 Endometrial carcinoma

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.033

子宮內(nèi)膜癌是一種原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，其中以子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最為常見[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，子宮內(nèi)膜癌約占女性惡性腫瘤的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%，絕經(jīng)后的中老年女性為該疾病的高發(fā)群體[2]。近些年該病發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)，對(duì)女性的健康造成了嚴(yán)重威脅[3]。當(dāng)前子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制尚未統(tǒng)一，但一般臨床認(rèn)為激素分泌異常、遺傳因素、環(huán)境因素等均與該疾病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌的治療效果同臨床分期和病理類型密切相關(guān)，有研究指出Ⅰ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者接受外科手術(shù)聯(lián)合放療干預(yù)后，5年生存率可高達(dá)88.1%，但Ⅲ期和Ⅳ期患者接受干預(yù)后的5年生存率僅為35.65%，且復(fù)發(fā)患者往往預(yù)后較差[4-5]，因而對(duì)子宮內(nèi)膜癌的前期診斷及臨床干預(yù)對(duì)改善其預(yù)后具有重要意義。血清人附睪分泌蛋白4（HE4）和糖類抗原125（CA125）均為臨床上常見的內(nèi)分泌激素，HE4是目前臨床上常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，研究顯示該因子也與子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌等惡性腫瘤密切相關(guān)[6]，CA125是學(xué)者Bast于1981年從上皮性卵巢癌抗原中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，僅表達(dá)于上皮性卵巢癌患者的血清中，因而臨床上常將其應(yīng)用于卵巢癌的鑒別診斷[7]，近些年CA125被證實(shí)在其他腫瘤諸如前列腺癌、胃癌中也有異常高表達(dá)狀態(tài)[8]。熱應(yīng)激蛋白70（HSP70）屬于熱休克蛋白家族的一員，能保護(hù)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞免受損害，研究指出，HSP70在人類惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與惡性腫瘤進(jìn)程相關(guān)[9]。本研究就子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125和HSP70水平變化情況進(jìn)行分析，以期為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和臨床治療提供新的參考指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年5月-2021年5月于佳木斯市中心醫(yī)院確診的60例子宮內(nèi)膜癌患者為研究組，另選取同期于本院接受治療的50例子宮良性病變患者為對(duì)照組。研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)宮腔鏡刮宮病理取材確診為子宮內(nèi)膜癌;（2）能夠配合進(jìn)行調(diào)研;（3）臨床資料及隨訪資料完整。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床檢查確診為子宮良性病變者;（2）能夠配合進(jìn)行調(diào)研;（3）臨床資料及隨訪資料完整。研究組與對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)精神疾病患者;（2）并發(fā)心肝肺腎等功能異常者;（3）并發(fā)血液系統(tǒng)疾患者;（4）并發(fā)免疫系統(tǒng)疾患者;（5）并發(fā)急慢性感染者;（6）并發(fā)其他部位腫瘤者;（7）藥物或酒精依賴者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法 采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血樣，使用離心機(jī)3 000 r/min離心后留血清備用，置于-80 ℃條件下保存，待樣本采集完畢后統(tǒng)一使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Enzo Life Science公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，每個(gè)指標(biāo)連續(xù)檢測(cè)3次取平均值作為最終結(jié)果，應(yīng)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀為BIO-RAD-680型（購(gòu)自美國(guó)Thermo公司）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較研究組與對(duì)照組患者血清HE4、CA125和HSP70水平差異;（2）分析子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125和HSP70水平相關(guān)性;（3）分別繪制血清HE4、CA125和HSP70水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷ROC曲線并計(jì)算AUC，判斷上述指標(biāo)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將采集的數(shù)據(jù)錄入到Excel表格中，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0進(jìn)行處理，對(duì)采集數(shù)據(jù)開展正態(tài)分布檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較用字2檢驗(yàn);相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)系數(shù)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組血清HE4、CA125和HSP70水平差異性比較 研究組血清HE4、CA125和HSP70水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.3 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125和HSP70水平相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平與CA125、HSP70均呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.800 0、0.660 9，P<0.05），CA125水平與HSP70水平也呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.543 3，P<0.05）。

2.4 血清HE4、CA125和HSP70水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷價(jià)值分析 繪制血清HE4、CA125和HSP70水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷ROC曲線，AUC分別為0.946 4[95%CI（0.876 0，1.000 0），P<0.000 1]、0.930 8[95%CI（0.852 5，1.000 0），P<0.000 1]、0.726 6[95%CI（0.553 0，0.900 3），P<0.05]。見表3、圖1。

3 討論

子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌合稱為女性生殖道三大惡性腫瘤[10]，數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌，好發(fā)于子宮體的內(nèi)膜，主要表現(xiàn)形式為內(nèi)膜腺癌，故而又被稱為子宮內(nèi)膜癌[11-12]。該病進(jìn)展較慢，且轉(zhuǎn)移較慢，故而其預(yù)后相對(duì)較好，患者5年生存率一般達(dá)80%以上[13]。近些年隨著我國(guó)居民生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率有逐年遞增趨勢(shì)，對(duì)女性生命健康造成一定影響，因而尋求子宮內(nèi)膜癌的早期診斷鑒別措施對(duì)改善患者預(yù)后重要意義。

HE4是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，尤其是對(duì)早期卵巢癌具有較高的診斷特異性，HE4基因最早被學(xué)者Kirchhoff在男性附睪上皮中發(fā)現(xiàn)，該基因編碼的蛋白質(zhì)同細(xì)胞外蛋白酶抑制劑具有較高的同源性[14]。近些年研究發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌上皮組織、生殖組織上皮細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞、男性前列腺、子宮內(nèi)膜及乳腺中均有表達(dá)，在人體其他部位組織中呈現(xiàn)不表達(dá)或極低表達(dá)[15]。CA125是目前臨床上常用的腫瘤血清標(biāo)志物之一，研究發(fā)現(xiàn)，CA125在人體其他良性腫瘤尤其是良性婦科疾病中也有異常表達(dá)，其診斷敏感性較高但特異性較低，因而常作為輔助指標(biāo)與其他手段互補(bǔ)用于疾病診斷[16]。本研究通過設(shè)立對(duì)照分組的方式，就血清內(nèi)分泌激素及HSP70在子宮內(nèi)膜癌診療中的臨床價(jià)值進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，研究組的子宮內(nèi)膜癌患者血清CA125、HE4以及HSP70水平均明顯高于對(duì)照組。

Liu等[17]研究顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4平均水平為（199.6±31.2）pmol/L，高于子宮內(nèi)膜非典型增生患者及健康女性，進(jìn)一步分析顯示，子宮內(nèi)膜癌晚期患者HE4陽(yáng)性率為90.0%，高于I～Ⅱ期的61.1%，提示HE4水平與子宮內(nèi)膜癌患者病理特征明顯相關(guān)。崔彭華等[18]研究顯示，子宮內(nèi)膜癌患者組織中CA125表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于良性宮頸病變患者，且CA125表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤分化程度、病理分期相關(guān)，與患者年齡及腫瘤直徑無關(guān)。HE4是臨床上公認(rèn)的卵巢癌鑒別診斷指標(biāo)，近些年多項(xiàng)研究證實(shí)該指標(biāo)同子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的發(fā)生進(jìn)展相關(guān)，另有針對(duì)子宮內(nèi)膜癌體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HE4可以對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，能夠加速腫瘤細(xì)胞的增殖浸潤(rùn)進(jìn)程[19]。而CA125是臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物，已有研究顯示CA125水平同子宮內(nèi)膜癌患者的病理特征密切相關(guān)，患者臨床分期越高，其血清CA125水平越高[20]，這都與本研究結(jié)果相類似。熱休克蛋白（HSPs）是一組高度保守的應(yīng)激蛋白，熱休克以及各種理化因素都可能誘導(dǎo)HSPs產(chǎn)生，正常細(xì)胞內(nèi)也會(huì)有多種HSPs表達(dá)，HSP70屬于HSPs的一員，以往的研究指出HSP70能夠通過抑制細(xì)胞色素C的釋放來阻止一氧化氮誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡，也可以通過增加多形核白細(xì)胞的氧化活性進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[21]。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HSP70水平顯著升高，分析其原因可能與HSP70能夠抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。

本研究就子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125和HSP70水平的相關(guān)性以及其對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125和HSP70水平明顯互相呈正相關(guān)，且上述指標(biāo)對(duì)子宮內(nèi)膜癌具有較好的診斷價(jià)值。這為子宮內(nèi)膜癌的臨床鑒別及診斷提供了新的參考，但尚需進(jìn)一步大樣本的臨床對(duì)照研究。

綜上所述，HE4、CA125等內(nèi)分泌激素在子宮內(nèi)膜癌患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，與HSP70水平呈正相關(guān)，可以考慮將上述指標(biāo)作為子宮內(nèi)膜癌的鑒別和診斷依據(jù)應(yīng)用于臨床。

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（收稿日期：2021-10-12）

①黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院 黑龍江 佳木斯 154002

通信作者：白雨昕