應(yīng)翩，王佳曦，楊華娣，徐利，陸申奕，吳燕平*

子宮腺肌?。╝denomyosis，AM）是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫性或局灶性的病變，多發(fā)于30～50歲女性，近年來(lái)發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)［1］。AM的主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、經(jīng)期延長(zhǎng)和不孕等，疼痛為其最主要的臨床癥狀，痛經(jīng)率高達(dá)64%～78%［2］。目前AM發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與基底膜內(nèi)陷、激素、免疫、血管生成、遺傳因素等相關(guān)［3］。目前臨床主要采用藥物治療和手術(shù)治療，藥物治療多以激素類藥物為主，存在停藥復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)；手術(shù)治療則包括子宮全切除術(shù)和保留子宮的手術(shù)，均對(duì)患者身心健康有較大創(chuàng)傷，患者不易接受［4-5］，且對(duì)有生育要求女性而言是種打擊。臨床中西醫(yī)結(jié)合治療腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥已取得較好的療效，目前術(shù)后常給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gona-dotropinreleasing hormone agonists，GnRH-a），但治療期間易出現(xiàn)血管運(yùn)動(dòng)綜合征和骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。地屈孕酮為孕激素類藥物，臨床用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，不良反應(yīng)小，患者易于接受。復(fù)方大血藤灌腸劑為已故國(guó)家級(jí)名中醫(yī)裘笑梅教授開(kāi)發(fā)的院內(nèi)制劑，臨床應(yīng)用治療子宮內(nèi)膜異位癥數(shù)十年，臨床效果確切［6］。本研究旨在研究復(fù)方大血藤灌腸劑聯(lián)合地屈孕酮治療AM腹腔鏡術(shù)后的臨床療效，為臨床治療AM提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年8月于浙江省中醫(yī)院經(jīng)腹腔鏡術(shù)后病理檢查確診為AM且經(jīng)中醫(yī)辨證屬瘀熱互結(jié)型患者46例為研究對(duì)象。按照PEMS 3.1“統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)-完全隨機(jī)多組設(shè)計(jì)”提供的方法進(jìn)行隨機(jī)分組，患者在研究開(kāi)始前獲得隨機(jī)分組號(hào)，最終將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者分為治療組（24例）和對(duì)照組（22例）。治療組平均年齡（43.1±4.3）歲，平均病程（2.2±0.3）年；對(duì)照組平均年齡（45.1±6.3）歲，平均病程（2.5±0.5）年。兩組平均年齡和平均病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.462、-0.645，P>0.05）。本研究通過(guò)浙江省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-KL-107-01），所有患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［7］及AM的診斷與治療規(guī)范［4，8］擬定AM西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀及體征：疼痛（痛經(jīng)、性交痛等），月經(jīng)失調(diào)，不孕；子宮體積增大。（2）輔助檢查：超聲示子宮增大，肌層增厚；盆腔MRI示子宮肌層存在T1界線不清、信號(hào)強(qiáng)度低，T2加權(quán)為信號(hào)強(qiáng)度高的病灶，子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶（myometrial junctional zone，JZ）>12 mm；血清糖類抗原125（CA125）水平升高。（3）術(shù)后經(jīng)病理檢查診斷為AM。

1.3 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］，屬中醫(yī)瘀熱互結(jié)型。主癥：（1）隨月經(jīng)周期性規(guī)律發(fā)作的少腹痛；痛處固定不移，痛而拒按或刺痛；（2）月經(jīng)量多伴或不伴經(jīng)期延長(zhǎng)，色紅、黯紅或紫紅，質(zhì)稠有塊；（3）子宮增大或腫塊；（4）舌質(zhì)紅或紫黯有瘀斑。次癥：（1）口燥口渴喜飲；（2）脈弦澀或數(shù)。具備主癥（1）、（3）、（4）及其他主癥或次癥任何一項(xiàng)者即可確診。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；初發(fā)；術(shù)前12個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)口服避孕藥或任何其他激素類藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后因其他疾病行子宮切除術(shù)；有精神類疾??；依從性差無(wú)法隨訪。

1.5 方法

1.5.1 手術(shù)治療 46例患者在全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)，保留子宮，盡量去除肉眼可見(jiàn)的病灶，分離盆腔粘連，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)合并子宮肌瘤同時(shí)行子宮肌瘤剝除術(shù)。腹腔鏡下判斷病灶完全切除的標(biāo)準(zhǔn)：子宮體積基本正常，創(chuàng)面組織彈性較好，肉眼無(wú)明顯病灶。

1.5.2 使用藥物 （1）地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，10 mg/片，Abbott Healthcare Products B.V，批號(hào)：H20170221）。（2）復(fù)方大血藤灌腸劑（大血藤、忍冬藤、延胡索、天花粉、制大黃、乳香、威靈仙、敗醬草，藥量比例為 1.0∶1.0∶1.0∶2.0∶1.0∶0.3∶1.5∶1.5，100 ml/瓶，浙江省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，批號(hào)：20190115） 。1.5.3 給藥方法 對(duì)照組：術(shù)后第1次月經(jīng)開(kāi)始第5～25天，每次口服地屈孕酮片10 mg，2次/d，連續(xù)口服3個(gè)月經(jīng)周期。治療組：口服地屈孕酮基礎(chǔ)上（方法同對(duì)照組）聯(lián)合術(shù)后第3天開(kāi)始采用復(fù)方大血藤灌腸劑（100 ml，每晚1次，月經(jīng)期除外）保留灌腸。保留灌腸要求：灌腸前排空大小便，溫?zé)峁嗄c劑至40 ℃，緩慢滴入，灌腸時(shí)間20～30 min，保留藥物至少4 h。

1.6 臨床綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后疼痛癥狀消失，月經(jīng)量正常，周期規(guī)律，子宮體積恢復(fù)正常；有效：治療后疼痛癥狀減輕，月經(jīng)周期、經(jīng)量和子宮體積雖未恢復(fù)正常，但已有顯著改善；無(wú)效：治療后疼痛癥狀無(wú)減輕，月經(jīng)狀態(tài)和子宮體積仍無(wú)任何改善。

1.7 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)癥候評(píng)分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］計(jì)算治療前后小腹刺痛、腰骶酸痛、口干口渴程度，無(wú)癥狀計(jì)0分、輕度計(jì)2分、中度計(jì)4分、重度計(jì)6分。（2）視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）。治療前后通過(guò)VAS評(píng)價(jià)疼痛程度，總分為10分，輕度疼痛為0～2分，中度疼痛為3～5分，重度疼痛≥6分。（3）失血量圖形分析評(píng)分法（PBAC）評(píng)分。對(duì)兩組治療前、后月經(jīng)量進(jìn)行評(píng)估，在每次經(jīng)期時(shí)記錄其使用衛(wèi)生巾的數(shù)量，記錄總出血量并評(píng)分。評(píng)分>80分表示月經(jīng)量過(guò)多。（4）子宮體積。治療前后采用彩色多普勒超聲測(cè)量?jī)山M子宮的長(zhǎng)徑、厚度及橫徑，子宮體積=0.52×長(zhǎng)徑×厚度×橫徑。（5）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。治療前及治療后第1次月經(jīng)第2～3天清晨采集患者空腹靜脈血3～5 ml，離心取上層血清置于-20 ℃環(huán)境下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法對(duì)促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、CA125水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)步驟需對(duì)照說(shuō)明書進(jìn)行。（6）安全性分析。觀察兩組治療后有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。（7）遠(yuǎn)期療效。療程結(jié)束后電話或門診隨訪1年，觀察其復(fù)發(fā)率及妊娠率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床綜合療效比較 治療后，治療組臨床綜合療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.140，P=0.032），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床綜合療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of the overall three-month treatment efficacy of two groups

2.2 中醫(yī)癥候評(píng)分 治療前，兩組小腹刺痛、口干口渴評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組小腹刺痛、腰骶酸痛、口干口渴評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候評(píng)分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of the TCM syndrome score of two groups

2.3 VAS、PBAC評(píng)分及子宮體積比較 治療前，兩組VAS評(píng)分、PBAC評(píng)分、子宮體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組VAS、PBAC評(píng)分均低于治療前，子宮體積均小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，治療組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，子宮體積小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組VAS、PBAC評(píng)分及子宮體積比較Table 3 Comparison of VAS score，Pictorial Blood Loss Assessment Chart score for menstrual blood loss，and uterine volume of two groups

2.4 FSH、LH、E2、CA125比較 治療前兩組 LH、CA125比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療前治療組FSH、E2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組FSH與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），LH、E2、CA125均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組FSH、E2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組LH、CA125低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組FSH、LH、E2、CA125水平比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of serum follicle-stimulating hormone，luteinizing hormone，estradiol，and CA125 level of two groups

2.5 安全性分析 兩組治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)及肝腎功能等安全性指標(biāo)均無(wú)明顯異常。治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2.6 遠(yuǎn)期療效比較 療程結(jié)束后隨訪1年，治療組復(fù)發(fā)5例，妊娠2例，復(fù)發(fā)率為20.8%，妊娠率為8.3%；對(duì)照組復(fù)發(fā)10例，妊娠2例，復(fù)發(fā)率為45.4%，妊娠率為9.1%。兩組復(fù)發(fā)率和妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.166，P=0.075；χ2=0.008，P=0.927）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方大血藤灌腸劑聯(lián)合地屈孕酮治療腹腔鏡術(shù)后AM的臨床療效優(yōu)于地屈孕酮，在緩解疼痛、縮小子宮體積方面，與單純使用地屈孕酮相比具有優(yōu)勢(shì)。復(fù)方大血藤灌腸劑不經(jīng)口服使用，且不影響卵巢排卵功能，特別適合輕度AM及有迫切生育要求者。AM是一種婦科難治性疾病，目前手術(shù)方法為全子宮切除術(shù)和保留子宮的手術(shù)治療，后者存在術(shù)后臨床癥狀緩解不明顯、復(fù)發(fā)率高的缺陷。術(shù)后常用GnRH-a聯(lián)合放置節(jié)育環(huán)（商品：名曼月樂(lè)環(huán)）治療［11-12］，放環(huán)后易出現(xiàn)異常子宮出血、肥胖、環(huán)下移脫落等，臨床費(fèi)用也相應(yīng)增加。

多項(xiàng)研究表明地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜異位癥有較好效果，通過(guò)抗炎、抗凋亡、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、抑制局部雌激素水平及生長(zhǎng)因子而發(fā)揮抑制復(fù)發(fā)、緩解臨床癥狀的作用［13-16］。目前對(duì)于術(shù)后使用孕激素治療保守性術(shù)后AM的研究較少，本研究旨在為AM的治療提供新的思路。

AM歸屬中醫(yī)的“痛經(jīng)”“不孕”等范疇，裘氏婦科認(rèn)為AM病機(jī)為離經(jīng)之血，逆流胞宮、胞脈，瘀久化熱成毒，瘀熱毒互結(jié)，蘊(yùn)結(jié)脈絡(luò)肌肉之間，隨月經(jīng)周期而發(fā)作［17］。AM由于病灶在子宮，與直腸毗鄰，固將其用藥途徑改為保留灌腸，通過(guò)直腸黏膜吸收，滲透直達(dá)病灶，從而起到清熱止痛、祛瘀通絡(luò)之作用，減少胃腸道刺激，患者易于接受。國(guó)家級(jí)名中醫(yī)裘笑梅教授創(chuàng)立浙江省中醫(yī)院院內(nèi)制劑復(fù)方大血藤灌腸劑，其由大血藤、忍冬藤、延胡索、天花粉、制大黃、乳香、威靈仙、敗醬草等組成。大血藤、忍冬藤、敗醬草既能清熱解毒，又能活血祛瘀止痛，通絡(luò)散結(jié)；延胡索、乳香活血散結(jié)，行氣止痛；天花粉、制大黃清熱瀉火，消腫；威靈仙溫通經(jīng)脈，辛散能走，并能引領(lǐng)諸藥直達(dá)病所。邢海燕等［18］總結(jié)報(bào)道中藥口服聯(lián)合保留灌腸能提高子宮內(nèi)膜異位癥的臨床總有效率，改善痛經(jīng)，降低復(fù)發(fā)率。筆者團(tuán)隊(duì)前期研究表明，復(fù)方大血藤灌腸劑聯(lián)合GnRH-a可明顯提高腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床療效，總有效率為91.30%，妊娠率為78.26%，能有效降低其復(fù)發(fā)率［6］。但本研究結(jié)果顯示，復(fù)方大血藤灌腸劑聯(lián)合地屈孕酮較單用地屈孕酮能有效減輕疼痛，但對(duì)復(fù)發(fā)率和妊娠率沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，還需要大樣本的隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。

有研究顯示，復(fù)方大血藤灌腸劑聯(lián)合散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊能有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)，改善患者疼痛癥狀，提高免疫球蛋白（Ig）M、IgG，降低E2、CA125、補(bǔ)體C3水平［19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明復(fù)方大血藤灌腸劑能顯著降低子宮內(nèi)膜異位癥大鼠血清中MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、β連環(huán)蛋白（β-catenin），抑制異位內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移、降低細(xì)胞間黏附、侵襲，影響血管生成，促使異位內(nèi)膜萎縮、消失［20］。本研究觀察復(fù)方大血藤灌腸劑配合口服地屈孕酮，內(nèi)外合治，諸藥合參，共收清化逐瘀、通絡(luò)助孕之功，標(biāo)本同治，能有效緩解疼痛、縮小子宮體積，且能降低E2、CA125水平，值得臨床進(jìn)一步研究。

綜上所述，復(fù)方大血藤灌腸劑聯(lián)合地屈孕酮治療AM腹腔鏡術(shù)后有一定效果，但本研究納入樣本量有限，且因AM合并不孕患者術(shù)后1～2年才能妊娠，觀察時(shí)限較短，無(wú)法得到準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)率和妊娠率，有待今后進(jìn)一步深入研究。

作者貢獻(xiàn)：應(yīng)翩、楊華娣提出研究的構(gòu)思及主要研究指標(biāo)，進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)撰寫論文初稿；應(yīng)翩、徐利進(jìn)行研究的實(shí)施，負(fù)責(zé)論文的修訂；應(yīng)翩、王佳曦、陸申奕進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；吳燕平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。