靳 龍，王亞斌，溫旭琴，蘇日建

（鄭州輕工業(yè)大學(xué)計算機與通信工程學(xué)院，鄭州 450000）

0 引言

細胞能量代謝狀態(tài)的原位、高時空分辨檢測是生命科學(xué)研究的迫切需求。無論是細胞代謝過程中細胞信息的定量測量，還是觀測疾病導(dǎo)致細胞內(nèi)在狀態(tài)的改變以及腫瘤熱療等現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域中，相關(guān)生物量的實時獲取均亟需一種細胞尺度的信息獲取手段，從而實現(xiàn)活體細胞內(nèi)生物信息的準(zhǔn)確描述。溫度是反應(yīng)生物活動狀態(tài)的基本物理量，研究實現(xiàn)一種細胞尺度（0.1℃@10 μm）的高靈敏溫度成像方法，不僅可以實現(xiàn)細胞信息測量，而且具有重要的臨床應(yīng)用價值。

磁學(xué)測溫方式以其人體“磁透傳”和低風(fēng)險性等特性，在實現(xiàn)透過肌膚探測人體內(nèi)部的臟器溫度方面具有天然的優(yōu)勢，在醫(yī)學(xué)影像、醫(yī)學(xué)治療和生物科技研究領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。磁學(xué)溫度成像利用肌體組織或磁納米粒子的電磁參數(shù)與溫度之間的相關(guān)性，通過測量電磁特性參數(shù)再計算相應(yīng)的組織參數(shù)或材料特性，進而求解相應(yīng)被測對象的溫度。目前磁學(xué)影像主要包括磁共振溫度成像和磁性納米粒子溫度成像兩大類。本文綜述了磁學(xué)溫度成像的實現(xiàn)方法，按照不同溫度敏感量可具體分為：質(zhì)子共振頻移溫度成像、縱向弛豫時間溫度成像、橫向弛豫時間溫度成像、質(zhì)子共振波譜溫度成像、溫度敏感造影劑溫度成像和磁納米粒子溫度成像。

1 磁共振溫度成像方法

1.1 質(zhì)子共振頻移溫度成像

質(zhì)子共振頻移溫度成像（proton resonance frequency shift temperature imaging，PRFSMI）是依據(jù)組織溫度與質(zhì)子共振頻率變化量的相關(guān)性進行溫度變化的檢測。其數(shù)學(xué)描述為()=+ σ()。由于均勻主磁場上疊加了共振質(zhì)子周圍化學(xué)環(huán)境產(chǎn)生的局域磁場，導(dǎo)致回波信號中的相位信息( )=()TB變化，則相應(yīng)的溫度變化為Δ=(Φ()-Φ())/(αγTB)。

PRFSMI 的前提是假定溫度的變化只與水質(zhì)子相關(guān)，然而不同組織類型（如脂肪）、磁化率、主磁場漂移、呼吸及心臟脈動等生理運動都會影響溫度的獲取精度及時空分辨率，研究者從不同角度開展了工作。

Markus 等通過控制層析選擇梯度極性和射頻脈沖時間，使自旋回波序列對水或參照物（脂肪）具有頻率選擇性。通過采集對比參考圖像和水圖像，可實現(xiàn)溫度圖像的校正。當(dāng)脂肪組織占比小于20%時，可使誤差大大減少。為了避免多組織類型相互影響的問題，Yuan 等采用改進序列脈沖的方法抑制脂肪信號。

在水性組織中磁化率對溫度測量誤差的影響比較小，而在脂肪組織中磁化率的影響可達0.0039～0.0094 ppm/℃，特別是高脂肪組織，磁化率為主要的溫度測量誤差來源（圖1）。Baron等采用建立二維和三維曲線間最小化差異的模型修正高脂肪組織溫度成像中磁化率帶來的誤差，使溫度測量誤差從3.8 ℃降為2～2.3 ℃。

圖1 基于PRFS溫度圖像的水加熱實驗

由于共振頻率與主磁場相關(guān)性及PRFS 測溫的參考組織相位相關(guān)性都使得磁場漂移對溫度測量的敏感性加劇，特別是在應(yīng)用強梯度場測量時，累積主磁場漂移可達0.01～0.06 ppm/minute，所以溫度測量中有必要考慮主磁場漂移帶來的測量誤差。Zou 等提出了一種基于有限差分的無參考溫度測量方法，減小了主磁場漂移帶來的測量誤差，并提高了PRFSMI 的實時性和魯棒性。Gellermann等采用外部參考源的方式進行熱療過程的溫度檢測，將溫度測量誤差降到了2 ℃。Svedin等將自由感應(yīng)衰減相位引導(dǎo)回波插入到三維分段回波平面成像序列中，以修正每個K空間數(shù)據(jù)，進而修訂溫度成像信息。

消除生理運動造成的溫度測量影響最直接的方法是縮短數(shù)據(jù)采集時間。Todd 等分別采用快速梯度回波和單次激勵多行采樣的方法消除生理運動對溫度測量的影響均取得一定的效果。Svedin 等則采用徑向或螺旋等非笛卡爾模式進行K 空間數(shù)據(jù)采集，以獲得增強運動抑制魯棒性和高效率。Peng 等采用同時多切片磁共振成像方式將數(shù)據(jù)采樣速度提高了3～4倍。上述方法最大的挑戰(zhàn)在于它們本質(zhì)上都是采用迭代的方式計算，無法實現(xiàn)磁共振溫度成像的實時應(yīng)用。

PRFSMI 是目前研究最多，同時也是應(yīng)用最廣泛的溫度成像方式，然而其存在的多種組織類型差異、主磁場漂移、磁化率、生理運動等干擾因素，致使其至今在溫度精度及時空分辨率尚無法滿足臨床應(yīng)用的要求。

1.2 縱向弛豫時間（T1）溫度成像

圖2 T1弛豫時間隨溫度的變化

1.3 橫向弛豫時間（T2）溫度成像

圖3 加熱和冷卻過程中，T2弛豫時間隨溫度的變化

1.4 質(zhì)子磁共振波譜（MRS）溫度成像

質(zhì)子磁共振波譜溫度成像（PMRSTI）方法是利用頻譜中不同組織成分的質(zhì)子峰分離（化學(xué)頻移）是溫度的函數(shù)這一原理進行溫度信息的獲取，與前述方法不同，該方法獲取的是絕對溫度信息。目前存在有不同的波譜成像方法，如單體素波譜成像，回波平面光譜成像（EPSI），以及線掃描回波平面波譜成像。但由于波譜成像需要在MRI 圖像增加一個維度，因此通常速度相對很慢，分辨率相對較低。3～4 mm 的空間分辨率和大約1 分鐘的時間分辨率已被證明。需要注意的是，波譜成像方法可能對體素內(nèi)場不均勻性敏感，影響波譜寬度，使確定峰位變得困難?？梢酝ㄟ^增加空間分辨率（獲取較小的體素）來緩解不均勻性影響，但代價是需要提高SNR 或掃描時間。提高場強也可能獲得良好的時間穩(wěn)定性和空間均勻性，甚至可用內(nèi)部參考可靠地檢測一些微弱的代謝信號。但在PMRSTI 中，需要復(fù)雜的后處理步驟。而且，盡管波譜溫度成像省去了對比參考圖像，但參考刻度依然需要。另外水信號和參考信號之間的化學(xué)移位差的絕對值可能受組織位置和參數(shù)的影響（圖4）。然而，它確實為潛在的絕對溫度測量提供了獨特的工具。

圖4 人類大腦的1H磁共振圖像和光譜

1.5 溫度敏感造影劑溫度成像

與PMRSTI一樣，溫度敏感造影劑溫度成像（sensitive contrast agent temperature imaging，SCATI）也是獲取絕對組織溫度，利用了各種脂質(zhì)體、自旋分子材料和順磁鑭系稀土化合物的熱敏感特性獲取溫度信息。

順磁性鑭系化合物表現(xiàn)出比質(zhì)子要高得多的溫度依賴性，實驗證明其化學(xué)移位比水中的質(zhì)子大300 倍。因此，這類鑭系的化合物對于高精度、高分辨率、溫度變化較小的應(yīng)用特別適宜。這類化合物的最大問題是其化學(xué)移位與pH 值和鈣的含量有一定的關(guān)系。Hekma?tyar 等對基于銩的化合物TmDOTMA-研究發(fā)現(xiàn)其化學(xué)移位約為水質(zhì)子的60倍，并且與pH值和鈣無關(guān)。因此，基于順磁性鑭系化合物表現(xiàn)出非常好的技術(shù)前景。

2 磁性納米粒子溫度成像方法

磁性納米粒子溫度成像（MNPTI）的優(yōu)勢在于其產(chǎn)生的與溫度相關(guān)的宏觀磁化矢量要遠高于同等激勵下氫原子的宏觀磁化矢量，相對于磁共振測溫更容易獲取高精度的溫度測量。Reeves和Perreard 等分別采用幅值、頻率掃描的方法測量弛豫時間，然后通過布朗方程計算出溫度信息，精度可達0.3 ℃和0.42 ℃。近幾年，劉文中團隊在磁性納米粒子溫度測量方面做了很多工作，目前已經(jīng)掌握了磁性納米粒子有效弛豫時間及交流磁化強度奇次諧波進行溫度測量的方法，同時，通過理論與實驗研究明確了不同頻率低頻場下磁流體團聚分離溫度點，可消除測量中因磁流體團聚帶來的誤差。分析了磁性納米粒子溫度測量硬件系統(tǒng)的誤差源，通過仿真與實驗確定系統(tǒng)參數(shù)，使得當(dāng)信號交流偏置率在80 dB 時，測量誤差小于0.1 K。通過增加交流激勵信號采樣反饋，減小功率放大器的非線性波動，從而獲取穩(wěn)定的測量信號。實驗表明系統(tǒng)響應(yīng)波動小于0.04%。

3 結(jié)語

通過對上述不同溫度成像方法的總結(jié)，可以得出表1 所示的上述各種溫度成像方法的對比?？梢园l(fā)現(xiàn)質(zhì)子共振頻移、縱向弛豫時間和橫向弛豫時間溫度成像方式獲取的都是相對于標(biāo)定溫度變化信息，而非被測對象的絕對溫度。質(zhì)子磁共振波譜、溫度敏感造影劑和磁納米粒子溫度成像方式獲取的是被測對象的絕對溫度。但就目前而言，上述方法在細胞尺寸溫度信息獲取方面均需進一步完善。

表1 磁學(xué)溫度成像方法對比

上述磁學(xué)溫度成像技術(shù)在溫度測量精度和空間分辨率單一尺度實現(xiàn)了較高的分辨率，但實現(xiàn)細胞尺寸（0.1℃@10 μm）分辨率溫度成像還需進一步探究。其中，基于超順磁性納米粒子的溫度成像技術(shù)最具研究潛力，超順磁納米粒子是目前已知最高效的磁溫敏感材料，信號強度相比氫質(zhì)子提高3～6個數(shù)量級，具備0.1℃以上分辨率。針對微米尺度目標(biāo)定位問題，研究人員指出，加大梯度磁場后，在零磁場點周圍可以形成一種微米尺度的等磁場封閉結(jié)構(gòu)，通過該磁場內(nèi)對應(yīng)的磁共振頻率便可實現(xiàn)共振定位。如10 T/m梯度場中，零磁場點（FFP）附近1 高斯等位面將坍縮為10 μm 的橢球面。即微米尺度的目標(biāo)定位是可實現(xiàn)的。簡而言之，基于超順磁性納米粒子的溫度成像技術(shù)具備實現(xiàn)細胞尺寸分辨率溫度成像的潛力。隨著溫度成像技術(shù)研究的深入發(fā)展，細胞尺寸分辨率溫度成像有望為生物醫(yī)學(xué)發(fā)展做出巨大貢獻。