孫艷茹綜述 劉 力審校

天津大學(xué)兒童醫(yī)院 綜合內(nèi)科（天津 300074）

JDM是幼年特發(fā)性炎性肌病中最常見的臨床表型，平均發(fā)病年齡約為7歲，首次出現(xiàn)癥狀和確診之間的平均時間為6個月[1]。JDM發(fā)病率較低，約2～4/百萬兒童，歐美研究好發(fā)于女孩，男女比例估計為1：2～5，而亞洲研究顯示男女發(fā)病率相當(dāng)[2]。治療主要是激素聯(lián)合免疫抑制劑，初始治療多采用一線藥物，對于難治性、甲氨蝶呤反應(yīng)不佳、初始治療效果不好或藥物副作用明顯者，可采用激素聯(lián)合二線藥物或者三線藥物[3]，近年來也有在難治性患者中選用生物制劑的病例。而臨床實踐中，藥物治療的效果并不理想，因此是否可根據(jù)肌炎特異性抗體的不同實現(xiàn)個體化治療，仍是需要進(jìn)一步研究的重點。

1 一線藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素 臨床多采取口服潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1(最大量60 mg/d)，大劑量沖擊治療（10～30 mg·kg-1·d-1，最大量1 g/d）常用于危重癥及嚴(yán)重肌無力[3]。兒童國際風(fēng)濕病試驗組織提出的關(guān)于初次診斷JDM患兒糖皮質(zhì)激素減量/停藥的循證建議[4]中指出，在接受3次糖皮質(zhì)激素沖擊治療后，如果核心組測量值（Core Set Measures，CSM）降低＞50%，在病程的前兩個月糖皮質(zhì)激素可從2 mg·kg-1·d-1減至1 mg·kg-1·d-1，隨后4個月內(nèi)可從1 mg·kg-1·d-1減至0.2 mg·kg-1·d-1，如果CSM進(jìn)一步降低了8%～68%，則在隨后的18個月內(nèi)可以減停。因此JDM患兒可能需要長期服用糖皮質(zhì)激素，而長期服用糖皮質(zhì)激素副作用甚多，如體重增加、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、高血壓、庫欣綜合征、感染風(fēng)險增加等[5]。因此，在治療中要盡可能的降低糖皮質(zhì)激素的劑量和使用時間。

1.2 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）可抑制中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞活化、增殖，廣泛用于多種結(jié)締組織病。在 Ruperto 關(guān)于JDM 的研究[6]中發(fā)現(xiàn)MTX 或環(huán)孢素A 與潑尼松聯(lián)合都比單用潑尼松更有效，而且潑尼松加MTX 治療安全性更高，因此推薦MTX 作為一線使用的免疫抑制劑。在日本的一項關(guān)于多發(fā)性肌炎和皮肌炎治療共識[7]中指出，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MTX可降低早期糖皮質(zhì)激素的用量，因此多數(shù)專家認(rèn)為糖皮質(zhì)激素和MTX 聯(lián)合治療是首次診斷為JDM 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。推薦劑量10～15 mg/m2，每周一次，長期使用會導(dǎo)致口腔炎、胃腸道反應(yīng)、間質(zhì)性肺病、骨髓抑制、肝腎毒性等，因此常配合葉酸同時使用，定期監(jiān)測肝腎功能[8]。

1.3 羥氯喹 屬于抗瘧疾藥，后發(fā)現(xiàn)其可穩(wěn)定溶酶體膜、抑制Toll 樣受體活化、減少炎癥細(xì)胞浸潤等抑制炎癥反應(yīng)，減少I 型干擾素的生成[9]。2017年歐美兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)研究聯(lián)盟（Children’s Arthritis and Rheumatology Research Alliance，CARRA）發(fā)布了JDM臨床治療共識[10]，其建議對于以皮膚病變?yōu)橹鳎瑹o明顯肌肉受累的患兒，將羥氯喹為基礎(chǔ)用藥，可單用或聯(lián)合其他藥物。常用劑量3～5 mg·kg-1·d-1，最大量400 mg/d，連續(xù)使用3年以上，需定期做眼科檢查[8]。

2 二線藥物

2.1 硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）屬于嘌呤類似物，干擾嘌呤合成，抑制淋巴細(xì)胞增殖，用于環(huán)孢素A 或MTX 無效者[7]。研究發(fā)現(xiàn)AZA 較少引起肺部損傷，可用于皮肌炎相關(guān)的間質(zhì)性肺病，避免MTX 相關(guān)性肺損傷[11]。在3 例接受AZA 治療的難治性JDM 患者臨床案例中發(fā)現(xiàn)[12]，AZA 可改善皮膚病變，降低整體疾病活動度，且長期隨訪中并未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。常用劑量1～3 mg·kg-1·d-1，bid～tid[8]，該藥具有致瘤性、會抑制骨髓功能、增加感染風(fēng)險等，在治療前期應(yīng)每周監(jiān)測血常規(guī)，連續(xù)2個月。

2.2 環(huán)孢素A（Cyclosporin A，CsA）環(huán)孢素A和他克莫司都屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可抑制白細(xì)胞介素2和白細(xì)胞介素4，調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。近年研究[13]發(fā)現(xiàn)CsA除了阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性外，還能阻斷p38和c-JunN端激酶通路。研究發(fā)現(xiàn)[14]CsA可改善肌肉力量，逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量。用于標(biāo)準(zhǔn)治療方案難以治療（如大劑量潑尼松+MTX)的患兒，常用劑量3～5 mg·kg-1·d-1bid[8]，腎功能受損是其最常見、最嚴(yán)重的其不良反應(yīng)，且具有劑量依賴性，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能及血藥濃度。

2.3 靜脈用免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）在重癥（特別適用于疾病進(jìn)展迅速）、糖皮質(zhì)激素和標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑不能耐受或無效的情況下，靜注IVIG 可作為替代選擇或附加治療[5]。多數(shù)推薦在確診早期使用IVIG（1-2 g/kg，最大量70 g），每月1次[15]。在CARRA發(fā)布JDM共識治療方案[16]中，將JDM患者分為三組：甲氨蝶呤和潑尼松(MP)組，甲強龍、甲氨蝶呤和潑尼松(MMP)組，甲強龍、甲氨蝶呤、潑尼松和免疫球蛋白(MMPI)組，結(jié)果顯示MMPI 組6 個月后達(dá)到中度改善的比例是MP 組的4.16倍，是MMP的1.27倍。2019年法國發(fā)布的建議[17]中指出可以在糖皮質(zhì)激素抵抗或依賴以及皮膚持續(xù)受累的JDM患者中使用IVIG。

3 三線藥物

3.1 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）通過抑制鳥苷核苷酸的合成而抑制T、B細(xì)胞增殖。有文獻(xiàn)[18]表明MMF 除抑制淋巴細(xì)胞增殖外，還可抑制成纖維細(xì)胞增殖，被認(rèn)為是治療各種風(fēng)濕性疾病的抗纖維化藥物。在歐洲制定的JDM診斷和治療共識[19]中指出MMF 對皮損、肌炎和鈣質(zhì)沉著治療有效，可用于難治性JDM。Gabriela等[20]認(rèn)為MMF 可改善肺功能，減少糖皮質(zhì)激素用量。推薦劑量30 mg·kg-1·d-1，bid口服，最大量2 000 mg/d[8]。MMF 與其他免疫抑制劑相比肝腎毒性更小，是一種有效且耐受性良好的免疫抑制劑。當(dāng)JDM 患兒不能耐受MTX 治療時，可考慮MMF 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。

3.2 環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）常作為標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑和靜注免疫球蛋白不能治療重癥JDM 時的升級治療，特別是嚴(yán)重肌肉無力、潰瘍性皮膚病變和器官受累，如胃腸道潰瘍、間質(zhì)性肺疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[4]。由于CTX 起效快，免疫抑制作用強，常采用靜脈沖擊治療，常用劑量8～12 mg·kg-1·d-1，每2周連用2d或每月1次0.50～0.75 g/m2[8]，其主要副作用是：骨髓抑制、泌尿系損傷、肺纖維化等。一項56例接受CTX治療的JDM 患者和144 例未接受CTX 治療的JDM 患者的回顧性研究[21]，表明CTX 治療與全身疾病活動度、肌肉疾病活動度和皮膚病活動度的改善有關(guān)，且短期毒性作用并不顯著。

3.3 他克莫司（Tacrolimus，TAC）由于抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性的分子途徑和藥效學(xué)的不同，與CsA 相比，TAC 的藥理作用強，半衰期長，更有優(yōu)勢[22]。TAC 主要用于難治性或合并間質(zhì)性肺炎的JDM患兒。在3例接受TAC治療的難治性JDM的病例報道中[23]，3名患者的整體疾病活動性均降低，皮膚病變明顯好轉(zhuǎn)。同時有研究[24]表明TAC 對皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者有效，可改善患者的肌肉力量和肺功能。目前關(guān)于他克莫司治療JDM的病例有限，其治療劑量多基于醫(yī)師的經(jīng)驗性選擇。

4 生物制劑

標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制療法通常是間接的、非特異性的，但生物療法可直接針對與疾病發(fā)病機制有關(guān)的免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子，實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療。當(dāng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療無效或無法忍受其副作用被迫停止治療時，生物制劑是合適的選擇。

4.1 利妥昔單抗（Rituximab，RTX）是一種針對B細(xì)胞表面CD20抗原蛋白的嵌合單克隆抗體，表達(dá)于B淋巴細(xì)胞表面，可耗竭外周血B淋巴細(xì)胞。在RIM試驗[25]中，將受試者（患難治性皮肌炎和多發(fā)性肌炎的成人及難治性JDM）隨機分為早期RTX治療組和晚期RTX 治療組。在早期治療組，患者在0 周和1周接受藥物治療，隨后在8周和9周接受安慰劑治療，而晚期治療組相反。主要終點是比較達(dá)到國際肌炎評估和臨床研究小組定義的改善（Definition Of Improvement，DOI）時間。雖然兩組間的DOI時間無統(tǒng)計學(xué)差異，但83%患者在44周時達(dá)到預(yù)定的DOI值。此外，研究發(fā)現(xiàn)[26]JDM早期治療組的DOI時間中位數(shù)比晚期治療組早8 周，早期和晚期RTX 治療組的大多數(shù)患者都能逐漸減少全身糖皮質(zhì)激素的用量。

4.2 抗腫瘤壞死因子α（TNF-a）拮抗劑 包括如Infliximab等單克隆抗體，Etanercept等循環(huán)受體融合蛋白。在一項5例接受Infliximab治療JDM的回顧性分析[27]中，所有合并鈣質(zhì)沉著癥的頑固性JDM患者均出現(xiàn)了明顯的臨床改善（主要是肌肉無力、關(guān)節(jié)攣縮），可減緩鈣質(zhì)沉著癥進(jìn)展。而近幾年報道了關(guān)于TNF-a抑制劑在治療JDM的過程中出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如治療無效、出現(xiàn)皮肌炎和狼瘡樣綜合征重疊現(xiàn)象等[28-29]。目前關(guān)于TNF-a拮抗劑治療JDM效果不一，無法確定TNF-a 拮抗劑是否能夠有效治療JDM。

4.3 Abatacept 是一種人類IgG和第二信號介導(dǎo)物CTLA-4的融合蛋白，與抗原提呈細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，干擾T細(xì)胞活化發(fā)揮作用，對患嚴(yán)重潰瘍性皮疹和鈣質(zhì)沉著癥的JDM患者有效[30]。一項評估Abatacep對多肌炎和皮肌炎成年患者疾病活動性和肌肉活檢特征影響的試驗[31]中，使用abatacept治療患者中近一半患者的疾病活動降低。在重復(fù)進(jìn)行肌肉活檢的患者中，F(xiàn)oxp3+Treg的數(shù)量增加表明其對肌肉病變具有積極的治療作用。

4.4 JAK 抑制劑 Janus 激酶（JAKs）是一類在干擾素介導(dǎo)的細(xì)胞因子受體磷酸化激活過程中起關(guān)鍵作用的酶，JAK 抑制劑可以阻斷JAKs 的活性，阻斷多種細(xì)胞因子信號，包括干擾素和IL-6。在一項JAK 抑制劑治療JDM 的研究[32]中顯示，10 名接受JAK 抑制劑的JDM 患兒中半數(shù)實現(xiàn)了臨床緩解，病情達(dá)到穩(wěn)定，其中部分患兒的肌肉血管病變好轉(zhuǎn)。

幼年皮肌炎的藥物選擇流程圖

4.5 Sifalimumab 是一種抗干擾素α的單克隆抗體，抑制干擾素信號傳導(dǎo)，改善臨床癥狀。有研究表明JDM患者血液和肌肉中高水平表達(dá)的I型干擾素誘導(dǎo)基因與疾病活動性相關(guān)，提示干擾素介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)在JDM 發(fā)病機制中起作用[33]。一項評估Sifalimumab對皮肌炎和多肌炎療效的1b期隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗[34]，Sifalimumab可降低血液和肌肉組織中的I型IFN基因標(biāo)記，從而達(dá)到臨床改善。目前關(guān)于Sifalimumab治療JDM的療效在國內(nèi)并未有病例報道。

由于JDM本身發(fā)病率較低，生物制劑屬于近年來新興的治療選擇，因此缺少大樣本的研究，無法對其療效做出明確評價。目前生物制劑的選擇及使用方式多基于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗及個案的病例報道，希望能夠進(jìn)行多中心的、國際合作的隨機試驗來評估治療反應(yīng)。

5 展望

目前有文獻(xiàn)[35]發(fā)現(xiàn)可根據(jù)肌炎特異性抗體（Myositis specific antibody，MSA）將JDM分成多個亞組，每個亞組都有特定的表型和預(yù)后，如最常見的抗p155/140陽性的患者更易表現(xiàn)出廣泛的光敏性皮疹、潰瘍、慢性病程和全身性脂肪營養(yǎng)不良；抗NXP 2 抗體與鈣質(zhì)沉著癥和關(guān)節(jié)攣縮相關(guān)；抗MDA 5 抗體提示患間質(zhì)性肺部疾病的風(fēng)險增加，常伴有關(guān)節(jié)炎；抗Mi-2陽性患者表現(xiàn)出”典型的”JDM癥狀，對標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)良好，預(yù)后良好；抗t-RNA合成酶患者多表現(xiàn)出肌炎、間質(zhì)性肺部疾病、發(fā)熱、機械手、雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)炎，多發(fā)生在年長兒童中，死亡率較高。因此，我們希望通過對MSA 的檢測，針對性地選擇治療方案，更快緩解病情，改善預(yù)后。