朱鵬程，羅毅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028)

腫瘤的中醫(yī)病機(jī)研究一直是中醫(yī)基礎(chǔ)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。目前包括正虛、氣滯、痰凝、濕滯、瘀血、毒聚等諸多腫瘤病機(jī)被廣泛討論[1-2],如游捷[3]認(rèn)為正氣虛弱、癌毒侵襲與痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物的相互作用是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因。許多學(xué)者從分子免疫、腫瘤微環(huán)境等角度出發(fā)，分別結(jié)合人體正氣、癌毒以及痰、濕、瘀等因素進(jìn)行了具體而深入的闡釋[4-6]。高治理等[7]從陽虛陰盛的角度闡釋了腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制：陽虛是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，寒邪是腫瘤發(fā)展的外在因素，陽虛陰盛易致腫瘤轉(zhuǎn)移。以上探討總結(jié)和發(fā)揚(yáng)了的傳統(tǒng)腫瘤的病機(jī)學(xué)，但未能從腫瘤發(fā)生、發(fā)展的全過程闡明陽虛、陰盛、邪毒在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的相互作用及關(guān)系，也沒有給出充分的客觀證據(jù)。因此本文擬綜合既有腫瘤病機(jī)理論，基于已有客觀證據(jù)，系統(tǒng)闡述其發(fā)生和發(fā)展的過程。

1 陽虛陰盛與癌前病變

1.1 陽虛是腫瘤產(chǎn)生的基礎(chǔ)

1.1.1 陽虛與積聚 腫瘤多屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)積聚的范疇?！鹅`樞·百病始生》認(rèn)為“溫氣不行,凝血蘊(yùn)里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣”[8]792,早在秦漢時(shí)期傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到“溫氣”的功能障礙會(huì)導(dǎo)致積聚的發(fā)生，后世醫(yī)家對(duì)此也多表認(rèn)同，如《景岳全書·積聚》曰：“壯人無積，虛人則有之”[9]。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家結(jié)合“陽化氣，陰成形”與“虛人易積”的理論具體發(fā)揮為陽虛是腫瘤產(chǎn)生的基礎(chǔ)，如吳昊等[10]認(rèn)為陽虛是腫瘤形成的根本原因，郭威堂等[11]從體質(zhì)學(xué)說的角度進(jìn)一步闡釋陽虛體質(zhì)易伴隨氣郁、痰濁、水濕等，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)?？偠灾?，從古至今有許多學(xué)者均認(rèn)為陽虛是腫瘤產(chǎn)生的基礎(chǔ)。

1.1.2 陽虛與腫瘤關(guān)系的現(xiàn)代研究 許多現(xiàn)代研究也從不同的角度揭示了陽虛與腫瘤之間的關(guān)系，這些研究包括分子生物學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、流行病學(xué)調(diào)查以及臨床研究等。鄭里翔等[12]研究表明用陽虛體質(zhì)血清培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞增殖數(shù)明顯提高，其中G0/G1期的細(xì)胞數(shù)降低明顯，而S期數(shù)量增高，此外陽虛體質(zhì)血清培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的NF-κB升高，P16降低，該研究提示陽虛體質(zhì)血清可能通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)NF-κB基因表達(dá)，抑制P16基因表達(dá)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖。殷東風(fēng)等[13]的流行病學(xué)研究表明陽氣的強(qiáng)弱變化與惡性腫瘤患病率呈負(fù)相關(guān)。周微紅[14]對(duì)胃癌患者的中醫(yī)體質(zhì)進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)體質(zhì)以陽虛質(zhì)最多，占16.09%，中醫(yī)證型中脾胃虛寒證(陽虛)最多，占33.33%。趙苗苗等[15]的研究表明陽虛質(zhì)是大腸癌及癌前病變?nèi)巳旱奈ｋU(xiǎn)因素。楊必安等[16]更是直接研究了陽虛體質(zhì)與腫瘤發(fā)生的關(guān)系，認(rèn)為陽虛體質(zhì)的人群中腫瘤發(fā)病率更高。此外基于溫陽法治療各類腫瘤并得到效驗(yàn)的病案或臨床試驗(yàn)更是不勝枚舉，一項(xiàng)溫陽復(fù)方聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的Meta分析也表明溫陽復(fù)方聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌較之單純化療者獲益更大[17]。以上研究雖然未能直接揭示陽虛與腫瘤發(fā)生是否存在因果關(guān)系，但是足以證明陽虛體質(zhì)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。

1.2 陰盛是腫瘤產(chǎn)生的重要條件

1.2.1 陰成形 《靈樞·百病始生》中云：“積之始生，得寒乃生，絕乃成積也”[8]792，寒作為陰盛的常見狀態(tài)之一，是有形之積形成的重要因素。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“陰靜陽躁，陽生陰長(zhǎng)，陽殺陰藏，陽化氣，陰成形”[8]460，現(xiàn)代諸多學(xué)者也認(rèn)為陰成形是指人體中看得見、摸得著的客觀實(shí)體[18]。許博文等[19]在闡釋陰成形時(shí)將腫瘤所表現(xiàn)出的痰、瘀、毒歸屬為陰成形的范疇。趙苗苗等[15]也認(rèn)為痰、濕、瘀屬陰，是腫瘤形成的病因，也是病理產(chǎn)物，隨著腫瘤的進(jìn)展，病理產(chǎn)物的堆積，陰盛也會(huì)進(jìn)一步加劇。此外需要指出的是，陽虛會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)化陰偏盛的狀態(tài)，可以增強(qiáng)“陰成形”的效應(yīng)。綜上所述，在陽虛陰盛的基礎(chǔ)上，機(jī)體可以發(fā)展出痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物和有形之邪，這是腫瘤產(chǎn)生的重要條件。

1.2.2 陰成形與癌前病變 癌癥病變過程一般包括癌前病變、原位癌、浸潤(rùn)癌三個(gè)階段，中醫(yī)學(xué)中陰成形與癌前病變有類似之處。20世紀(jì)90年代以來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)對(duì)不同癌癥的癌前病變進(jìn)行過深入的研究，如肝臟腺瘤性增生被認(rèn)為是肝癌的癌前病變[20]，宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變被認(rèn)為是宮頸癌的癌前病變[21]，Pimentel-Nunes等[22]則希望通過窄帶成像術(shù)完成胃癌癌前病變的識(shí)別。很顯然癌前病變的概念早已被確立，而中醫(yī)理論對(duì)癌前的狀態(tài)也有相關(guān)的論述?！鹅`樞·水脹》云：“寒氣客于腸外……惡氣乃起，息肉乃生”[8]783，息肉這種癌前病變乃寒積所致，屬于陰成形的范疇。趙元辰等[23]探討了肺部結(jié)節(jié)的中西醫(yī)診治，將這種癌前病變歸結(jié)為中醫(yī)學(xué)中的痰、瘀、毒的范疇。陳昫等[24]也認(rèn)為消化道息肉是脾胃虛弱兼氣滯、痰、瘀等多種病理因素夾雜而致。以上病理因素大多屬陰，可見現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的癌前病變與中醫(yī)學(xué)中的陰成形理論息息相關(guān)。

從傳統(tǒng)中醫(yī)理論的角度看，很多現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)的腫瘤危險(xiǎn)因素總能導(dǎo)致陽虛或陰盛。如Daskivich等[25]在一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)年邁是罹患前列腺癌的危險(xiǎn)因素，而年邁易致陽虛。又如中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“咸味涌泄為陰”[8]685，因此過食咸味存在導(dǎo)致陰盛的可能，與之呼應(yīng)的是沙宇婷等[26]一項(xiàng)關(guān)于胃癌的Meta分析認(rèn)為高鹽飲食是胃癌患病的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

2 伏陽形成與腫瘤微環(huán)境

2.1 化氣不足郁為伏陽

陽化氣，陰成形。陽虛不僅可以強(qiáng)化陰盛，也會(huì)導(dǎo)致陽化氣不足。陽虛則化氣不足，易致氣虛氣滯，局部化熱，郁為伏陽?！督饏T要略心典》云：“痞堅(jiān)之處，必有伏陽”[27]。杜金行[28]通過挖掘古代文獻(xiàn)后認(rèn)為伏陽是內(nèi)熱、火郁之證，與有形邪氣閉郁存在一定的聯(lián)系。魯玉等[29]認(rèn)為伏陽是機(jī)體氣滯、血瘀、濕邪郁閉陽氣，使陽氣伏于患處所致?？傊壳皩W(xué)者對(duì)伏陽在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的作用已有一定的認(rèn)識(shí)，伏陽的產(chǎn)生不僅是陽虛氣化不足導(dǎo)致的發(fā)熱，同時(shí)也有郁、瘀、濕等陰邪閉阻陽氣的因素所致。

2.2 伏陽可能是癌前病變惡變的環(huán)境基礎(chǔ)

伏陽可以看成是腫瘤局部病灶的陽性狀態(tài)，這種陽性狀態(tài)是腫瘤局部潛伏的微環(huán)境，故謂之伏。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞本身、相鄰正常組織中的間質(zhì)細(xì)胞以及這些細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子共同組成。研究證實(shí)腫瘤微環(huán)境在免疫、代謝、pH值等方面均有別于正常組織的內(nèi)環(huán)境，包括較正常細(xì)胞顯著旺盛的代謝和增值活動(dòng)，也包括較正常癌旁細(xì)胞明顯上調(diào)的血管新生活動(dòng)[30]和高于正常組織的DNA和RNA聚合酶活性等[31]。這種局部相對(duì)于正常組織更為活躍的陽性狀態(tài)正是基于腫瘤微環(huán)境的支持而成，即伏陽可能是癌前病變惡變的環(huán)境基礎(chǔ)。

3 陰因于陽與腫瘤惡化

3.1 伏陽可能導(dǎo)致癌前狀態(tài)的惡化

伏陽為有形之陰邪的進(jìn)一步發(fā)展提供了環(huán)境和條件。正如張介賓所云：“陰不自專，必因陽而后行”[32]，伏陽對(duì)陰邪的作用包括：促進(jìn)陰邪的增殖和推動(dòng)陰邪的遷移兩個(gè)方面。當(dāng)腫瘤細(xì)胞獲得惡性增殖和遷移的能力之后便會(huì)惡變，腫瘤微環(huán)境在其中發(fā)揮的作用至關(guān)重要，陰因于陽強(qiáng)調(diào)了陰成形和伏陽的相互作用。蘇化等[33]不僅基于伏陽-病絡(luò)論述腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的病機(jī)，還從伏陽出發(fā)運(yùn)用甘草瀉心湯加味補(bǔ)虛、消導(dǎo)、清火、解郁并施，治療化療后消化道反應(yīng)，療效肯定。此外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明腫瘤自身微環(huán)境的代謝異常與腫瘤轉(zhuǎn)移存在密切的聯(lián)系[34]。Chen等[35]認(rèn)為膽管癌的腫瘤微環(huán)境含有豐富的增殖因子，能夠促進(jìn)腫瘤增殖、加速血管生成、促進(jìn)腫瘤侵襲。Wang等[36]的研究表明外源性白細(xì)胞介素-33可以通過重塑腫瘤微環(huán)境促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)。由此可見伏陽在腫瘤惡變的過程中確實(shí)扮演了重要角色。

3.2 伏陽先于腫瘤轉(zhuǎn)移

《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“陰靜陽躁，陽生陰長(zhǎng)”[8]460，伏陽不僅能促進(jìn)陰邪的惡性增殖，也幫助了其轉(zhuǎn)移。以乳腺癌肺轉(zhuǎn)移為例，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為在癌細(xì)胞到達(dá)靶器官之前，原發(fā)灶即已通過炎癥等相關(guān)機(jī)制構(gòu)建轉(zhuǎn)移前微環(huán)境(伏陽)[37]。如原發(fā)灶通過分泌多種細(xì)胞因子來誘導(dǎo)肺組織表達(dá)趨化因子招募髓系細(xì)胞，后者同肺部細(xì)胞共同參與構(gòu)建轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境構(gòu)造過程在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中至關(guān)重要，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境構(gòu)造也是伏陽形成的過程[38]。通過以上的研究不難發(fā)現(xiàn)伏陽不僅促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移，也先于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移之前在靶器官中完成了伏陽環(huán)境的構(gòu)建。

圖1展示了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的基本病機(jī)過程。機(jī)體在內(nèi)外因的作用下形成了陽虛陰盛的體質(zhì)結(jié)果，產(chǎn)生了痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的增生、結(jié)節(jié)、息肉等癌前病變概念類似。由于陽化氣功能不足，氣虛郁滯而化熱，加之陰邪阻滯氣機(jī)，郁而化熱，共同形成了伏陽的環(huán)境。伏陽與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腫瘤微環(huán)境的概念類似，此時(shí)完成了腫瘤微環(huán)境的構(gòu)建。伏陽微環(huán)境形成之后，在個(gè)體陽虛陰盛的體質(zhì)基礎(chǔ)之上結(jié)合痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，形成了原位癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

圖1 中醫(yī)腫瘤發(fā)生發(fā)展基本病機(jī)圖

4 中醫(yī)藥治療腫瘤的策略

4.1 針對(duì)陽虛陰盛應(yīng)注重溫陽散結(jié)

在有形之陰邪形成后，治療應(yīng)注重溫陽散結(jié)，這種有形之陰邪存在的形式包括結(jié)節(jié)、息肉等多種形式。劉楊等[39]的研究表明具有溫陽散結(jié)功效的方藥可有效預(yù)防結(jié)腸息肉術(shù)后患者的息肉復(fù)發(fā)。倪炎炎等[40]也報(bào)道了運(yùn)用溫陽健脾法治療甲狀腺結(jié)節(jié)并伴有子宮肌瘤和乳腺增生的案例。此外基礎(chǔ)研究方面也有相關(guān)研究提供支持，劉曉菲等[41]運(yùn)用陽和化巖湯干預(yù)大鼠乳腺癌癌前病變，結(jié)果表明以陽和化巖湯為代表的溫陽散結(jié)中藥對(duì)大鼠乳腺癌癌前病變有抑制作用。

4.2 針對(duì)伏陽應(yīng)注重清郁熱與散寒結(jié)相結(jié)合

當(dāng)伏陽形成后，結(jié)合陰邪等病理因素，腫瘤產(chǎn)生惡變，具備了惡性增殖和遷移的能力，此時(shí)仍然需要注重溫陽散結(jié)之法的運(yùn)用。如王景良等[42]認(rèn)為“益火之源，以消陰翳”是治療腫瘤的理論依據(jù)，扶陽抑陰，促陽化氣，溫陽消積是中醫(yī)治療惡性腫瘤的基本大法。但針對(duì)伏陽除了需要注重溫陽，也需要清郁熱，如郭佼等[43]認(rèn)為治療腦部腫瘤時(shí)可加用白礬、僵蠶，治療食管癌可加硼砂、硇砂，治療睪丸癌可加知母等，此外他還認(rèn)為冰片可以幫助順鉑透過血腦屏障，桔?？稍鰪?qiáng)肺癌化療的療效。結(jié)合歸經(jīng)理論，王俊壹等[44]認(rèn)為白花蛇舌草歸胃、大腸、小腸經(jīng)，可用于消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌等癌癥的治療；山豆根歸肺、胃經(jīng)，主治肺癌、鼻咽癌、喉癌等。由鳳鳴等[45]認(rèn)為舌部腫瘤可加用入心經(jīng)之蓮子；卵巢、子宮腫瘤可加白花蛇舌草、半枝蓮、雞冠花等；淋巴歸屬肝經(jīng)，故淋巴瘤可加牡丹皮、紫草等；肺癌加桔梗、白果等；乳腺癌加瓜蔞、山慈姑等；胃癌加半枝蓮等；膀胱癌加萆薢、龍葵等；直腸癌加馬齒莧、苦參等。

5 討論

本研究基于傳統(tǒng)中醫(yī)病機(jī)學(xué)，結(jié)合了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各項(xiàng)研究成果，從“陽化氣，陰成形”和伏陽的角度系統(tǒng)闡述了腫瘤發(fā)病的機(jī)理。腫瘤的發(fā)生可能與各種因素作用下形成的陽虛陰盛體質(zhì)有關(guān)。該體質(zhì)下機(jī)體容易產(chǎn)生痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的增生、結(jié)節(jié)、息肉等概念類似。同時(shí)由于陽虛導(dǎo)致陽化氣不足，局部氣虛、氣滯加上陰邪郁閉而導(dǎo)致郁熱，形成了伏陽的環(huán)境。伏陽與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腫瘤微環(huán)境等概念有著一定的聯(lián)系。在腫瘤惡化與轉(zhuǎn)移的過程中，痰、濕、瘀、毒等陰邪與伏陽的環(huán)境相互作用，最終導(dǎo)致腫瘤的遷移?；诖耍疚奶岢隽藴仃柹⒔Y(jié)、清郁熱合散寒結(jié)的腫瘤治法。

目前關(guān)于腫瘤的中醫(yī)病機(jī)學(xué)理豐富，有癌毒病機(jī)理論[46]、有正虛痰瘀病機(jī)理論[47]等，但綜合“陽化氣，陰成形”和伏陽的病機(jī)理論，結(jié)合現(xiàn)有的客觀證據(jù)，系統(tǒng)論證腫瘤發(fā)生和發(fā)展的文獻(xiàn)并不多。本文對(duì)此進(jìn)行了初步探討，雖然存在一定的局限性，但仍能夠?yàn)槟[瘤的中醫(yī)臨床和基礎(chǔ)研究提供思路。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，絕非本文所論述的模型所能完全囊括的，因此未來的研究工作中不僅要圍繞“陽化氣，陰成形”和伏陽進(jìn)一步尋找高質(zhì)量的臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)，也要從當(dāng)代醫(yī)學(xué)前沿成果和豐富的傳統(tǒng)理論中不斷汲取新的觀點(diǎn)，以完善中醫(yī)腫瘤病機(jī)學(xué)。