乳腺癌相關(guān)淋巴水腫發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預研究進展

張宏如,俞喬,白子君,趙薇,3,李建,胡青,劉順暢,陳志行

(1.南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結(jié)合學院,江蘇 南京 210023;2.江蘇省腫瘤醫(yī)院乳腺外科,江蘇 南京 210009;3.南通大學附屬醫(yī)院,江蘇 南通 226001)

在世界范圍內(nèi),乳腺癌是最常見的癌癥之一,也是女性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。國內(nèi)調(diào)查顯示,乳腺癌占中國女性腫瘤的7%～10%[2],目前,其發(fā)病率位于中國女性腫瘤排名之首[3]。隨著乳腺癌篩查的廣泛普及和診療技術(shù)的成熟,相比其他惡性腫瘤,乳腺癌患者術(shù)后的生存率明顯提高,其術(shù)后康復狀況越來越受到大眾的關(guān)注。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(Breast cancer-related lymphedema,BCRL)通常是由手術(shù)、放療或其他治療手段導致淋巴系統(tǒng)運輸能力受損,進而引發(fā)淋巴液在組織中積聚[4]。

BCRL發(fā)病率為20%～75%,可在手術(shù)后立即或多年后發(fā)生[5]。BCRL患者癥狀包括皮膚變色、手臂緊繃、沉重、疼痛和肢體功能受損[6],隨著水腫的長期存在,皮膚組織過度增殖并發(fā)生炎癥性改變,呈淋巴靜態(tài)纖維化[7]。停滯的淋巴液還會影響淋巴細胞的正常循環(huán),使患者面臨更大的感染風險,罹患蜂窩織炎[8]。蛋白質(zhì)的堆積還會引發(fā)成纖維細胞增殖產(chǎn)生膠原,增強了對成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和脂肪細胞的刺激,導致彈性纖維的破碎和變性[9]。水腫的上肢皮膚一旦發(fā)生破損極易感染,而反復感染的過程再度刺激了間質(zhì)增生,這些變化進一步加重病情。

現(xiàn)代醫(yī)學治療BCRL的常用方法有壓力治療、手術(shù)治療、藥物治療、綜合消腫療法、其它保守療法如低水平激光治療等[10]。然而,這些治療方法并不能從根本上治療疾病,BCRL患者仍存在終生復發(fā)風險,且風險并不隨術(shù)后時間的延長而降低[11]。與此同時,BCRL不僅影響上肢正?；顒庸δ?還可引起疼痛,嚴重影響患者的生活、工作和心理健康[12]。

因此,合理預防和治療BCRL的手段,對于此類病人至關(guān)重要。基于此,筆者在分析了BCRL的發(fā)病機制基礎上,進一步對它的中醫(yī)病機特點、常見治療及預防策略,尤其是針刺、艾灸、中醫(yī)康復等治療手段進行綜述,以期為其臨床防治研究啟發(fā)思路。

1 BCRL致病假說與病理生理學機制

1.1 致病假說

臨床上,淋巴水腫根據(jù)潛在病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性(遺傳性)淋巴水腫由遺傳損傷引起,而繼發(fā)性(獲得性)淋巴水腫則是由創(chuàng)傷、手術(shù)、放療或寄生蟲感染引起淋巴衰竭的結(jié)果。

早期的淋巴限流學說認為[13],存在于上肢淺、深兩層相對獨立的淋巴回流系統(tǒng)因接受乳腺癌相關(guān)手術(shù)受到破壞,導致上肢淋巴液回流出現(xiàn)障礙,滯留的高蛋白淋巴液積聚于組織間隙,從而誘發(fā)該疾病。之后又有學者提出淋巴泵功能衰竭假說[14],集合淋巴管管腔內(nèi)有瓣膜,瓣膜主要由內(nèi)皮細胞及基質(zhì)組成,有利于淋巴液單向引流。兩個瓣膜之間的管腔為淋巴管,也是淋巴系統(tǒng)的泵結(jié)構(gòu)。正常生理條件下,通過淋巴平滑肌細胞的“泵”功能以及管腔內(nèi)外液體壓力差等促進淋巴液回流[15]?；颊咴谛腥橄侔┫嚓P(guān)手術(shù)后,其上肢淋巴泵輸出淋巴的負荷增加。早期淋巴泵處于代償范圍內(nèi),上肢水腫不明顯,但長期超負荷使淋巴泵功能逐漸衰竭而失代償,故臨床上呈現(xiàn)淋巴水腫[16]。此外,有學者提出“組織間隙壓力失調(diào)假說”[17],即由于淋巴泵功能衰竭,淋巴通路梗阻,從組織間隙到毛細淋巴管流向的組織間液的流速明顯下降,間質(zhì)速度的降低導致血管內(nèi)皮細胞生長因子C(Vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)的分泌增多,VEGF-C與其受體結(jié)合提高了毛細血管內(nèi)皮細胞對水分的滲透系數(shù),導致淋巴液的生成增加,從而引起水腫。

1.2 病理生理學機制

1.2.1 淋巴淤滯及其分子機制 淋巴淤滯可能由創(chuàng)傷、感染、手術(shù)等引發(fā),間質(zhì)液體產(chǎn)生和淋巴轉(zhuǎn)運能力之間的平衡關(guān)系被打破,這使得免疫調(diào)節(jié)細胞如樹突狀細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞通過淋巴管的遷移時可能在淋巴淤滯的情況下受到損害,隨后淋巴管形態(tài)異常的發(fā)展,局部細胞因子或生長因子表達上調(diào),這些變化將進一步加重淋巴淤滯[18],造成淋巴損傷。

VEGF-C通過血管內(nèi)皮生長因子受體-3和血管內(nèi)皮生長因子受體-2信號通路在淋巴管生成和血管通透性方面發(fā)揮中心作用[19],它作為淋巴內(nèi)皮細胞的中心生長因子,促進淋巴內(nèi)皮細胞的生存、增殖和遷移。VEGF-C在淋巴水腫中的作用已被廣泛研究[20],治療性給予外源性VEGF-C可以減少淋巴水腫的體積,改善淋巴血管功能。各種原發(fā)性或繼發(fā)性淋巴水腫動物模型中,局部給予生理上劑量的VEGF-C或用腺病毒載體進行基因治療可顯著增加淋巴管生成并減少腫脹。

目前,VEGF-C被認為是在淋巴水腫方面上一個很有前景的治療靶點。但也有證據(jù)表明[21],高水平的VEGF-C可引起血管滲漏、淋巴增生、間質(zhì)液積聚和肢體水腫,可見過表達的VEGF-C在繼發(fā)性淋巴水腫中也會對機體造成傷害[22]。見圖1。

圖1 淋巴水腫發(fā)病機制示意圖Fig.1 Schematic diagram of pathogenesis of lymphedema

1.2.2 慢性炎癥及其分子機制 炎癥在淋巴水腫的病理過程中起著重要作用。淋巴損傷和瘀血導致真皮和皮下組織周圍炎性細胞浸潤。多項研究表明,淋巴水腫導致巨噬細胞數(shù)量顯著增加,巨噬細胞在炎癥、淋巴功能和纖維化中發(fā)揮著復雜的作用。研究發(fā)現(xiàn),在淋巴水腫形成后巨噬細胞耗竭會導致淋巴轉(zhuǎn)運活性和VEGF-C表達降低[23]。此外,動物實驗表面M2型巨噬細胞可能是淋巴損傷后側(cè)支淋巴管再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細胞[24]。

巨噬細胞在淋巴水腫中直接或間接調(diào)節(jié)和控制CD4+細胞積累和T輔助細胞2(Th2)細胞分化[25]。CD4+細胞的存在似乎是淋巴功能障礙發(fā)展所必需的。CD4+細胞的消耗顯著降低了與淋巴水腫相關(guān)的病理變化,包括炎癥、纖維化和脂肪沉積。此外,CD4+細胞的耗竭與小鼠淋巴水腫模型中淋巴管發(fā)生的顯著增加有關(guān)[26]。研究發(fā)現(xiàn),在人體淋巴水腫活檢組織中,其組織浸潤的CD4+T細胞的數(shù)量與BCRL嚴重程度呈正相關(guān)[27]。此外,小鼠研究表明[28],通過轉(zhuǎn)基因修飾或基于抗體的耗竭的CD4+T細胞消耗是預防和治療淋巴水腫的有效手段。進一步的研究發(fā)現(xiàn),T輔助細胞2(Th2)通過增加膠原蛋白的生成和促纖維化生長因子的表達來抑制淋巴細胞的生長并促進纖維化,從而影響淋巴管的生長和功能[29]。這些研究提示選擇性調(diào)控CD4+T細胞和Th2細胞分化可能是治療淋巴水腫的潛在途徑。

淋巴管內(nèi)皮細胞中存在內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)和誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)。淋巴內(nèi)皮細胞中的eNOS在生理條件下是淋巴有力收縮所必需的。相反,在炎癥條件下,iNOS表達CD11b+Gr -1+髓系抑制細胞會減弱淋巴收縮,iNOS衍生的一氧化氮(NO)還可能導致淋巴周圍平滑肌細胞(SMC)的持續(xù)松弛,增加血管直徑,減少正性肌力,從而降低收縮強度[30]。對iNOS進行抑制會增加淋巴泵輸送頻率,促進樹突狀細胞遷移,但它也并不能完全逆轉(zhuǎn)淋巴缺陷[31]。

1.3 脂肪組織沉積及其分子機制

缺氧誘導因子(HIF),特別是HIF-1α和HIF-2α亞型,是控制組織缺氧和炎癥的適應性反應的重要介質(zhì)[32]。研究表明,淋巴水腫的特征是LEC的HIF-1α增加,但HIF-2α表達降低[33]。小鼠淋巴管淤滯的炎癥反應會使早期巨噬細胞表達HIF-1α[34]。與HIF-1α的基因沉默相比,敲除淋巴內(nèi)皮細胞特異性(LEC特異性)HIF-2α的小鼠遭遇淋巴損傷后伴有嚴重的皮膚增厚、淋巴面積增加、病理性淋巴芽加劇,淋巴血管重塑等明顯的病理性特征。同時,淋巴水腫皮膚的NIR成像顯示LEC HIF-2α KO小鼠的液體吸收能力急劇降低,淋巴毛細血管滲漏增加[35]。因此,檢測HIF-1α或許可以作為早期淋巴水腫確診的輔助工具,但增加HIF-2α活性的方法更具有潛在治療淋巴水腫的應用前景。

脂聯(lián)素是激活脂肪細胞的晚期標記物,在動物淋巴水腫組織和淋巴水腫患者的血清中均可觀察到脂聯(lián)素水平升高[36]。脂聯(lián)素作為淋巴管對損傷反應的新型調(diào)節(jié)劑,會直接激活LEC中淋巴管的生成信號[37]。同時,脂聯(lián)素改善淋巴水腫的程度部分取決于其促進淋巴管功能的能力。淋巴管的功能障礙引發(fā)各種病理狀況,包括淋巴水腫和炎癥[38]。淋巴水腫的小鼠模型顯示出與臨床淋巴水腫相似的病理發(fā)現(xiàn),包括脂肪沉積和纖維化,研究發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)是另一種關(guān)鍵的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子,其與脂聯(lián)素的表達較為相似,該研究表明淋巴液淤滯會有效上調(diào)脂肪分化標志物的表達[39]。因此,脂聯(lián)素可作為用于預防或治療淋巴管疾病上的靶標分子。

1.4 纖維化及其分子機制

纖維化是由軟組織損傷引起的,軟組織引起炎癥反應,隨后間充質(zhì)細胞(例如成纖維細胞和肌成纖維細胞)被激活。這些效應細胞沉積細胞外基質(zhì)蛋白,這些基質(zhì)蛋白積聚在皮膚和軟組織中,導致組織特征性硬化和彈性喪失[40]。研究發(fā)現(xiàn),纖維化不僅發(fā)生在皮下組織,還發(fā)生在淋巴管壁[41],這種纖維化嚴重影響淋巴管的功能并加重淋巴水腫。

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是由急性期的巨噬細胞和疾病慢性期的成纖維細胞產(chǎn)生的。TGF-β1是肌成纖維細胞增殖和分化的誘導劑,TGF-β1可促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的過渡并加速膠原蛋白合成,導致纖維化[42]。抑制TGF-β1信號傳導可增強淋巴管生成,而其過表達會抑制淋巴側(cè)支的發(fā)展[43]。大量文獻表明,TGF-β1通路是調(diào)節(jié)許多器官系統(tǒng)纖維化的重要機制參與者[44]。事實上,在小鼠和患者的淋巴水腫組織中均發(fā)現(xiàn)TGF-β1水平升高,TGF-β1阻斷抗體在動物模型中可減少纖維化并改善淋巴功能,使用具有顯性陰性TGF-β1受體的動物模型觀察到相同的現(xiàn)象[45]。研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1的表達后以白細胞介素-13(IL-13)和血清白介素-4(IL-4)細胞因子表達為特征的2種反應可調(diào)節(jié)淋巴水腫發(fā)展過程中的軟組織纖維化,阻斷IL-4和IL-13后可減弱淋巴水腫并改善纖維化和淋巴功能[46]。此外,IFN-γ也可能受TGF-β1的表達上調(diào),從而抑制淋巴特異性基因的表達,減少淋巴管生成,促進淋巴管退化[47]。

2 中醫(yī)對BCRL的認識

中醫(yī)經(jīng)典中雖未記載淋巴水腫之名,但根據(jù)其病因病機及臨床癥狀,可將BCRL歸因于“水腫”的范疇。《內(nèi)經(jīng)》云：“諸濕腫滿,皆屬于脾”脾氣虧虛,則土不制水,水氣泛溢肌膚而成水腫[48]。《諸病源候論·虛勞四肢逆冷候》記載：“四肢為諸陽之末,得陽氣而溫,而脾腎陽虛則水濕不得運化,積蓄成毒而為上肢腫脹”[49]。《醫(yī)宗金鑒》指出：“乳巖由肝脾兩傷,氣血凝結(jié)而成”[50]，可見“氣滯血瘀”是乳腺癌的發(fā)病基礎,日久則凝聚為堅實有形之物。手術(shù)雖可移除有形之物,但“久病必瘀”,其病本質(zhì)仍然不變?！督饏T要略》中記載：“血不利則為水”[51],其意為血液如果流動不通,外溢則發(fā)為水病。后代醫(yī)家據(jù)此認為,陽氣不足而致血液運行不暢,血液瘀滯則可形成水腫,長期水腫使氣血運行受阻,加重了氣滯血瘀,氣滯與血瘀兩者互為因果,導致病情逐漸加重,形成惡性循環(huán)[52]。根據(jù)各醫(yī)家的中醫(yī)理論,BCRL發(fā)生的根本原因可歸納為陽氣虧虛、陰寒凝結(jié),同時又因乳腺癌手術(shù)耗傷人體氣血,傷及局部脈絡,氣血虧虛、運行受阻繼而引發(fā)水腫[53]。

3 中醫(yī)藥治療BCRL的臨床研究進展

3.1 針刺、艾灸治療BCRL的臨床研究

有臨床薈萃分析報道顯示針灸療法不僅可以減輕BCRL患者的上肢腫脹,還能改善主觀疼痛和不適,且安全有效[54]。而Bao等[55]通過觀察73例中度BCRL患者,針灸組(AC)36例和常規(guī)護理對照組(WL)37例,AC組每周針刺2次,療程6周,WL組患者從基線開始等待大約6周后接受針灸治療,方法同AC組。以兩手臂間的周長和生物阻抗的差異為療效評估指標,研究結(jié)果顯示在患肢行針灸治療的方案似乎是安全且耐受性良好的。但在并發(fā)淋巴水腫治療的預處理患者中,它并沒有顯著降低BCRL。結(jié)合其它研究結(jié)果提示未來的研究可能需要熱(艾灸)或電(電針)來改善針灸的潛在治療效果。Wang等[56]將48例BCRL患者分為治療組和對照組,各24例,治療組選取臂臑、手五里、外關(guān)、肩貞、腎俞、阿是穴,行每2 d進行30 min的灸療,對照組每2 d進行30 min的氣動循環(huán)治療,并每天穿著緊身衣,療程4周。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾灸能有效地減少了患側(cè)手臂的周長,減輕患側(cè)手臂腫脹的主觀癥狀和疲勞。Yeh等[57]設計了一項針對多中心,三臂平行試驗,將108名BCRL患者以等比例隨機分配到本地分布穴位(LA)組,本地遠端穴位(LDA)組和候補名單(WL)組,LA和LDA組在8周內(nèi)行20次溫針灸治療,WL組在研究結(jié)束后接受20次溫針灸治療,以周長差異的平均變化為主要療效評價指標,來確定溫針灸治療BCRL的有效性。旨在確定局部遠距離穴位聯(lián)合或局部分布穴位聯(lián)合在治療BCRL中是否更有效。

目前,關(guān)于針灸治療BCRL的臨床報道較多,但由于缺乏統(tǒng)一的標準評判,尚未建立最有效的針灸處方,且鮮有關(guān)于針灸減輕淋巴水腫機制探討方面的研究報道,未來我們將進一步研究針刺腧穴并且探尋針灸改善淋巴水腫的分子機制。

3.2 中醫(yī)康復治療BCRL的臨床研究

在BCRL的治療中,中醫(yī)康復治療通常包括自我教育、皮膚護理、減充血運動、加壓包扎和手動淋巴引流幾個方面。Margaret等[58]進行了一項平行的3臂、多中心、隨機試驗研究。將120名BCRL患者,隨機分為第1組(僅白天壓縮衣標準護理)、第2組(白天壓縮衣加夜間壓縮繃帶)和第3組(白天壓縮衣加夜間壓縮衣),療程24周,以手臂淋巴水腫量為主要療效指標,試驗結(jié)果表明:無論是通過使用加壓繃帶還是通過使用夜間加壓系統(tǒng)服裝,增加夜間加壓都能顯著改善手臂淋巴水腫體積。一項關(guān)于復雜物理治療和多模式方法對BCRL的影響的隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析結(jié)果顯示:高質(zhì)量的證據(jù)表明,復雜的物理治療對控制上肢總體積的多模式方法具有更顯著的影響,證實了當前臨床實踐在治療BRCL方面沒有變化。未來的研究應旨在確定治療方式在近期、短期和長期的具體效果[59]。對于容易反復發(fā)作的淋巴水腫的中醫(yī)康復手段治療,未來我們還需要更多的探索研究。

3.3 中醫(yī)藥治療BCRL的臨床研究

臨床上利用中醫(yī)藥治療改善BCRL具有一定的優(yōu)勢,主要采取益氣活血化瘀、利水滲濕、健脾利濕等辨證施治方法。范洪橋等[60]基于“血不利則為水”理論治療淋巴水腫，主張以益氣溫陽治其本,“氣”“血”“水”同治為主,連粉紅等[61]則認為活血利水是關(guān)鍵。另一方面臨床醫(yī)師根據(jù)利水消腫的經(jīng)典方,如防己黃芪湯、黃芪桂枝五物湯、四妙勇安湯等加減進行治療。通過回顧有關(guān)中醫(yī)藥治療淋巴水腫的文獻研究[62],進行系統(tǒng)評價分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在20項研究中,大多數(shù)研究報告的結(jié)果是水腫體積減少和癥狀改善。然而未來還需要進一步的證據(jù)來確定使用中醫(yī)藥治療淋巴水腫的確切有效性。擬通過對200例BCRL患者行多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照研究,以絕對減少的肢體體積的比例作為療效評定標準,療程8周,驗證五靈散治療BCRL相對于安慰劑的療效并評估其安全性,該方案如果適用將為未來的大規(guī)模臨床試驗研究提供指導和參考[63]。此外，臨床醫(yī)師亦根據(jù)自己對疾病的認識,運用自擬方進行治療BCRL。霍巖[64]通過自擬消腫湯對淋巴水腫患者進行干預,得出其可有效提高患者臨床治療總有效率,值得廣泛應用。

4 總結(jié)和展望

BCRL發(fā)展是一個惡性循環(huán)過程,其中淋巴淤滯、慢性炎癥、脂肪組織沉積和纖維化均為其病理生理學特征,這些病理過程涉及復雜的細胞和分子機制。創(chuàng)傷、感染、手術(shù)等引發(fā)淋巴淤滯,打破了間質(zhì)液體產(chǎn)生和淋巴轉(zhuǎn)運能力之間的平衡,淋巴系統(tǒng)功能超負荷運轉(zhuǎn)使得淋巴管損傷并激活慢性炎癥反應,隨后進一步的淋巴損傷和瘀血導致真皮和皮下組織中巨噬細胞、CD4+T細胞等炎性細胞被浸潤,隨后釋放TGF-β1、IFN-γ等細胞因子[65]。脂肪組織的細胞異常和炎癥成分的失衡也是加劇淋巴水腫形成的原因。脂肪組織的病理變化會引發(fā)肥胖,有研究報道巨噬細胞與脂肪組織相互作用,通過產(chǎn)生HIF-1α和脂聯(lián)素等炎癥介質(zhì)引發(fā)脂肪組織炎癥[66]。同樣,纖維化腫脹由于其高度可變的后遺癥和進行性及不可逆轉(zhuǎn)性,即使手術(shù)后BCRL不會復發(fā),也會嚴重影響患者的生活質(zhì)量[67]。

總之,減輕水腫并改善臨床癥狀,是BCRL迫切需要解決的問題。上肢淋巴水腫與三陽經(jīng)絡、三陰經(jīng)絡密切相關(guān),針灸無疑是一種有希望的治療BCRL的干預方法[68],研究報道通過使用金屬針刺激患者的經(jīng)絡系統(tǒng),改善循環(huán)使阻塞的淋巴管流動,這有助于橫紋肌接觸,并促進淋巴回流,減少BCRL患者身上的腫脹,緩解水腫疼痛[69]。目前有關(guān)針灸治療BCRL的病理生理變化和探索其潛在療效,仍需我們進行大量研究。