系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨質(zhì)疏松的影響因素研究

孫雨涵 林智明 林禾 徐水明 倪偉峰 鐘思婕

SLE 是一種自身免疫性炎癥性疾病，常見于年輕女性?；颊唧w內(nèi)各系統(tǒng)如腎臟、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。在所有受累的系統(tǒng)中，肌肉骨骼系統(tǒng)受累是很常見的。關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞死和肌病是SLE 累及肌肉骨骼系統(tǒng)的主要表現(xiàn)。骨質(zhì)疏松是一種骨密度降低的疾病，可增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨礦物密度（BMD）是目前用于定義骨質(zhì)疏松和評估骨折風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)成像技術(shù)，也是反映骨質(zhì)疏松程度和預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)。同時(shí)BMD 也有助于醫(yī)師預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折的功能恢復(fù)及其預(yù)后。然而，關(guān)于SLE 患者BMD 降低的原因以及腰椎骨折的危險(xiǎn)因素，目前仍沒有明確的答案。為此，本研究進(jìn)行多中心橫斷面回顧性對照研究，分析SLE 對腰椎BMD 的影響，并進(jìn)一步探討SLE 患者合并骨質(zhì)疏松的潛在危險(xiǎn)因素。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2015 年5 月至2018 年8 月華南地區(qū)4 個(gè)中心（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、福建省立醫(yī)院、贛州市立醫(yī)院、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，主要中心是中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科收治的1398 例風(fēng)濕性疾病住院患者資料，并于同一時(shí)期在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院參與健康體檢的人群中收集302 名無風(fēng)濕性疾病且做過BMD 檢查的健康受試者資料。為了盡可能地減小中心效應(yīng)，在研究開始之前明確制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并對參與數(shù)據(jù)收集的醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。SLE 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）在2009 年制定的SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)為18 歲以下者、妊娠期婦女、患有惡性腫瘤（或）正在接受化學(xué)治療者及臨床資料不完整者。最終納入206 例SLE 患者和302 名健康受試者。由于普遍認(rèn)為性別、年齡對人類的骨密度有很大影響，為了減少這些偏差和混雜變量，本研究按年齡和性別采用1∶1 的匹配傾向得分（PSM）獲得研究對象。最終納入性別和年齡匹配的125例SLE 患者作為SLE 組與125 名健康受試者作為HC 組。由于本文為回顧性研究，且患者信息在研究中為匿名信息，經(jīng)申請獲得知情同意豁免，并得到了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號：中大附三醫(yī)倫［2018］02283-01）。

二、研究方法

1. 研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、程序和工具

設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化表格進(jìn)行數(shù)據(jù)收集：①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、絕經(jīng)狀態(tài)等；②生活習(xí)慣，如飲酒、吸煙和用藥史；③病史，如糖尿?。? 型）、高血壓（原發(fā)性或繼發(fā)性）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高脂血癥、高尿酸血癥、股骨頭壞死和骨質(zhì)疏松性骨折等；④生化檢查和BMD 測定的詳細(xì)結(jié)果。收集數(shù)據(jù)分2 步進(jìn)行：先觀察對象入院后陳述的病史記錄，再查看SLE 患者的病歷及其完成實(shí)驗(yàn)室、BMD 檢查后的健康受試者資料，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師回顧性收集并填寫。

2. 血液樣本和BMD 檢測

每例患者均進(jìn)行血液樣本采集，血液樣本由參與醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分析，檢測血鈣、血磷、25 -羥維生素 D［25（OH）D］、血清肌酐、血清尿酸、CRP、ESR、補(bǔ)體3（C3）、C4 和總補(bǔ)體活性（CH50）。采集血樣后，患者在核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行BMD 測量：通過Hologic 雙能 X 線骨密度儀對腰椎L1～L4（前后視圖）、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)進(jìn)行評估。

3. 分類標(biāo)準(zhǔn)

BMI 為體質(zhì)量除以身高的平方。根據(jù)WHO 的定義，將BMI 分為 ＜ 18.5、18.5～23.9、24.0～27.9、≥28.0 kg/m，BMI 18.5～23.9 kg/m為體質(zhì)量正常，其余為體質(zhì)量異常。吸煙史分為過去或現(xiàn)在吸煙和不吸煙。飲酒分為經(jīng)常飲酒和從不或很少飲酒。用藥史定義如下：①在BMD 檢查前1 年內(nèi)連續(xù)口服或使用腎上腺皮質(zhì)激素（GC）≥3 個(gè)月；②過去1年內(nèi)連續(xù)使用傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（cDMARD）≥1 個(gè)月，或使用生物DMARD（bDMARD）；③定期使用NSAID ≥1 個(gè)月。關(guān)于高脂血癥的診斷，各中心的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一為血清總膽固醇＞ 5.72 mmol/L，血清甘油三酯＞1.70 mmol/L。

根據(jù)WHO 的分類和國際臨床密度測量協(xié)會(huì)（ISCD）2005 年的標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行腰椎和髖關(guān)節(jié)（包括全髖關(guān)節(jié)和股骨頭）BMD 的相應(yīng)T 值評分或Z值評分。男性和絕經(jīng)后≥50 歲的女性使用T 值評分，男性和絕經(jīng)前＜ 50 歲的女性使用Z 值評分。根據(jù)WHO 關(guān)于骨質(zhì)疏松評分分級的建議，在使用T 值評分的人群中，得分≥-1.0、-2.4～-0.9、≤-2.5分別被定義為正常BMD、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松。在使用Z 值評分的人群中，得分 ≤-2.0 表示與同齡人相比 BMD 較低，定義為低于預(yù)期評分的BMD，而得分＞ -2.0 為正常BMD。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的連續(xù)變量以 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。分類變量以例（%）表示，無序分類變量組間比較采用檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；有序分類變量采用秩和檢驗(yàn)。為了確定BMD 受損與SLE 和潛在風(fēng)險(xiǎn)因素之間的關(guān)聯(lián)，應(yīng)用logistic 回歸（進(jìn)入法）分析以計(jì)算優(yōu)勢比 （OR） 和相應(yīng)的 95% 置信區(qū)間（95% CI）。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、SLE 組與HC 組的基線特征對比

SLE 組和HC 組的年齡、性別、BMI 和絕經(jīng)狀態(tài)等混雜因素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）； SLE 組的高脂血癥者比例和血鈣水平均低于HC 組（P 均＜0.05），HC 組無發(fā)生股骨頭壞死者，而SLE 組有5 例患者發(fā)生股骨頭壞死，見表1。125 例SLE 患者的病程為3（1，8）年；有GC用藥史者100 例（80.0%），有bDMARD 用藥史者1 例（0.8%）、cDMARD 用藥史者78 例（62.4%）；血清C3 （1.00±0.36） g/L，其中下降34 例（27.2%）、升高6 例（4.8%）；血清C4 （0.24±0.13） g/L，其中下降18 例（14.4%）、升高9 例（7.2%）；血清CH50 為（45.08±16.49）g/L，其中下降17 例（13.6%）、升高59 例（47.2%）；CRP 5.1（1.5，21.2）mg/L，其中升高62 例（49.6%）；ESR 32.0（14.0，66.0）mm/h，其中升高77 例（61.6%）。

表1 SLE 組與HC 組的基線特征對比

二、SLE 組與HC 組的BMD 比較

在參考T 值評分的人群中，SLE 組的腰椎BMD 低 于HC 組（P ＜ 0.05）。在 參 考Z 值 評 分的人群中，SLE 組的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的BMD 均低于HC 組（P 均＜ 0.05），見表2。此外，在T 值和Z 值組中，SLE 組BMD 異常的概率分別為94.0%（78/83）、76.7%（33/43），均分別高于HC 組的78.0%（64/82）、33.3%（14/42），組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為8.722、8.807，P 均 為0.003）。參 考T 值 評 分 的SLE 組 中 正 常BMD 者的比例均低于HC 組，其中以腰椎的情況最為嚴(yán)重；而參考Z 值評分的SLE 組中低于正常值者的比例在各個(gè)部位均高于HC 組，見圖1。

圖1 HC 組和SLE 組的BMD T 值評分和Z 值評分結(jié)果

表2 SLE 組與HC 組的BMD 比較（）

三、HC 組與SLE 組患者合并骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素分析

在HC組中，男性（OR = 2.849，95% CI 1.158～7.009，P = 0.016）、年齡＞ 50 歲（OR= 6.95，95%CI 3.362～14.366，P ＜ 0.001）、冠 心 病（OR = 1.603，95%CI 1.296～1.984，P ＜ 0.001）、已絕經(jīng)（OR = 1.093，95%CI 1.002～1.191，P = 0.029）為骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。在SLE 組中，病程較長（OR = 1.131，95%CI 1.042～1.227，P = 0.003）、 有GC 用 藥 史（OR = 2.188，95%CI 1.098～4.359，P = 0.026）、年齡＞ 50 歲（OR = 21.924，95%CI 7.186～66.889，P ＜ 0.001）、冠 心 ?。∣R = 1.337，95%CI 1.136～1.534，P = 0.002）是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 HC 組和SLE 組患者合并骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素分析

討 論

SLE 已被證明與所有部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)。骨質(zhì)疏松最常發(fā)生于股骨、髖部和腰椎（分別占6%、4%和13%）。髖部、腕部和脊柱是骨折最多見的受累部位。椎體骨折與年齡也密切相關(guān)，但與絕經(jīng)期的關(guān)系更為密切。在椎體骨折的患者中，未來發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。Bultink 等指出，SLE 患者的骨質(zhì)流失可能是多因素作用，包括炎癥、血清學(xué)因素、激素因素、代謝因素、可能的遺傳因素和藥物等引起的不良反應(yīng)。

本研究共納入了1398 例風(fēng)濕病患者和302 名健康受試者作為全樣本數(shù)據(jù)庫，從中篩選出206例符合條件的SLE 患者。為了排除年齡與性別對本研究的影響，采用PSM 法排除干擾。最 終125 例SLE 患者和125 名健康受試者被納入研究。經(jīng)匹配后，與BMD 有關(guān)的重要因素，如BMI 和絕經(jīng)狀態(tài)在2 組之間相近。

本研究的SLE 患者的患病時(shí)間中位數(shù)為3 年。80%的患者接受過GC 治療。SLE 組的高脂血癥者比例和血鈣水平均低于HC組，而2組的BMI相近。SLE 組比HC 組有更高的股骨頭壞死的概率，這可能是SLE 的長期病程導(dǎo)致患者的營養(yǎng)和健康狀況比HC 組略差。

研究進(jìn)一步的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的骨密度，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算T 值和Z 值。結(jié)果顯示，2組在不同部位的T 值和Z 值評分中位數(shù)均為負(fù)數(shù)，表明2 組的BMD 在與同一性別和年齡人群的對比中均較低。其中參考T 值評分的人群中，SLE 患者腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)BMD Z 值評分均低于HC 組，腰椎的損傷更為嚴(yán)重；參考Z 值評分的人群中，SLE 組腰椎BMD T 值評分低于HC 組。無論是在參考T 值評分的人群中還是參考Z 值評分的人群中，SLE 組的BMD 異常率均高于HC 組。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是一種退行性骨質(zhì)疏松，是由雌激素減少引起鈣吸收增加和骨量減少所導(dǎo)致的。雌激素被認(rèn)為在SLE 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。從危險(xiǎn)因素的角度，盡管本研究是一項(xiàng)年齡性別匹配的對照研究，但年齡是組內(nèi)的重要影響因素之一。特別是在SLE 患者中，50 歲以上者合并骨質(zhì)疏松的可能性是50 歲或以下者的21.924 倍。而HC 組中50 歲以上的人合并骨質(zhì)疏松癥的可能性僅為50 歲或以下者的6.95 倍。在SLE 的臨床治療中，盡管靶向治療藥物已經(jīng)被開發(fā)出來，但GC 仍然是風(fēng)濕免疫性疾病的常用有效藥物之一。在SLE 患者中，使用GC 和病程過長都是SLE 合并骨質(zhì)疏松的重要危險(xiǎn)因素。GC 導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。本研究中，男性、已絕經(jīng)婦女、＞ 50 歲和有冠心病的人群易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松；而病程較長、有GC 用藥史、患有冠心病和＞ 50 歲的中老年SLE 患者更易合并骨質(zhì)疏松。

綜上所述，SLE 患者的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的BMD 均低于健康人群，其中腰椎的損傷更為嚴(yán)重，男性、已絕經(jīng)的婦女、＞ 50 歲和有冠心病的人群易患骨質(zhì)疏松；而病程較長、有GC 用藥史、冠心病和＞ 50 歲的中老年SLE 人群更易合并骨質(zhì)疏松。研究結(jié)果提示臨床醫(yī)師在工作中應(yīng)注意鑒別可能發(fā)生骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險(xiǎn)人群，從而對骨質(zhì)疏松進(jìn)行預(yù)防和治療。對于使用GC 治療的SLE 患者，經(jīng)GC 有效控制病情后，應(yīng)考慮調(diào)整其用藥方案，降低患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。