槐耳制劑治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進展

賀慧華 吳濤

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，癌癥負擔對國家經(jīng)濟及國民健康將造成嚴重影響。中國的肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等的標化發(fā)病率均高于世界水平，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤的粗發(fā)病率達到35%以上。根據(jù)WHO 的預測，2040 年全球?qū)⑿掳l(fā)病例，較2020 年上升47%，形勢不容樂觀。進展期消化系統(tǒng)腫瘤的治療方法包括手術(shù)治療、放射治療、化學治療、分子靶向治療以及免疫治療。盡管這些方法可以改善消化系統(tǒng)腫瘤患者的預后，但該類患者總體的生存率仍然較低。一是部分患者由于晚期診斷或存在手術(shù)禁忌證從而錯失手術(shù)機會，二是患者在放射、化學治療期間發(fā)生耐藥以及藥物不良反應，導致治療中斷。因此，尋求一種新型有效、不良反應小的抗腫瘤藥物或者其輔助用藥目前已成為臨床上的迫切需求。

一、槐耳的特點及作用

近年來，中成藥在惡性腫瘤的治療價值越來越被大家所熟知并探究。根據(jù)《新修本草》記載，槐耳屬于槐樹上菌類，其主要成分為槐耳多糖，包含18 種氨基酸，其具有多種抗腫瘤作用的靶點，包括抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，阻滯腫瘤細胞周期，誘導細胞凋亡，抗腫瘤內(nèi)血管生成，干擾腫瘤干細胞等功能。以槐耳為基礎(chǔ)創(chuàng)造的槐耳顆粒、槐耳清膏等槐耳制劑目前已廣泛應用于各種消化系統(tǒng)惡性腫瘤治療中，其主要發(fā)揮增效減毒的作用，并能夠協(xié)同調(diào)節(jié)免疫功能，減少腫瘤患者治療過程中的不良反應，提高治療依從性。盡管目前有散在的研究已經(jīng)報道了槐耳在一些常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用及療效，但目前對于槐耳制劑在消化系統(tǒng)各腫瘤中發(fā)揮作用的具體機制以及辨證適應的人群特點尚未完全明確，現(xiàn)將槐耳制劑治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進展綜述如下，為臨床治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤提供新思路。

二、槐耳制劑在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的應用

1. 槐耳制劑在原發(fā)性肝癌中的應用

目前原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率位于前5 位的惡性消化道腫瘤之一。臨床上治療原發(fā)性肝癌的方法包括手術(shù)治療、介入治療、放射治療、化學治療以及分子靶向治療等。2021 年歐洲腫瘤內(nèi)科學會指南解讀指出，原發(fā)性肝癌的多學科綜合治療模式重心仍偏向化學治療及靶向藥物治療，但化學治療藥物容易引起消化道不適、影響免疫功能等不良反應，從而可能導致患者依從性較差?；诖?，國內(nèi)外開展了很多槐耳制劑聯(lián)合化學治療原發(fā)性肝癌的臨床實驗。首先，在抗腫瘤機制上，包海東等（2015 年）觀察到槐耳中的主要成分槐耳多糖能夠使得肝癌細胞株HepG2 以及Huh7中所包含的促凋亡蛋白Bim、Bax 表達明顯升高，抑制凋亡蛋白Bcl-2 家族等表達明顯降低，將其增殖周期阻滯在G1 期，進而明顯抑制HepG2 以及Huh7 的增殖；同時，槐耳多糖可以通過降低RNA結(jié)合因子1（AUF-1）和星形膠質(zhì)細胞升高基因1（AEG-1）的表達有助于抑制肝癌細胞的轉(zhuǎn)移。臨床聯(lián)用方面，王亮等通過對比使用索拉非尼（對照組）及槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼（治療組）對晚期肝癌患者的免疫功能及生活質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)治療組的臨床療效、免疫功能、心理、社會以及功能評分均高于對照組。高遠韌等將55 例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，其中對照組27 例，使用肝動脈化學治療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合射頻消融術(shù)。實驗組手術(shù)方式相同，術(shù)前3 日加用槐耳顆粒，結(jié)果顯示實驗組的客觀緩解率、疾病控制率及生存率明顯高于對照組，其并發(fā)癥如腹痛、腹脹、發(fā)熱、惡心、嘔吐等也均少于對照組。對于晚期肝細胞癌，有研究發(fā)現(xiàn)槐耳顆粒聯(lián)合TACE 在延緩肝癌進展時間方面明顯高于單純使用TACE 治療。亦有實驗證明槐耳聯(lián)用伽馬刀對肝癌患者的免疫功能有益。此外，一篇關(guān)于槐耳顆粒聯(lián)合TACE治療的薈萃分析納入了15 篇文獻共1781 例患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用了槐耳顆粒的治療組免疫功能（如CD4/CD8值）、客觀緩解率、疾病控制率以及一年生存率均明顯優(yōu)于對照組。上述研究肯定了槐耳制劑在提高肝癌患者的免疫功能以及減少放射、化學治療后不良反應，適用于進展期肝癌及晚期肝癌，并且能夠和現(xiàn)有肝癌治療手段靈活聯(lián)用。因此，槐耳制劑有望在未來原發(fā)性肝癌多學科綜合治療中發(fā)揮主要作用。

2.槐耳制劑在膽管癌中的應用

膽管癌是第二常見的原發(fā)性肝惡性腫瘤，僅次于肝細胞癌，其起源于膽管。膽管癌根據(jù)解剖位置分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌。因其發(fā)病隱匿，缺乏特異性血清學標志物提示，且極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠處轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者就診時多屬晚期，僅10%～20%的患者能夠接受針對性的手術(shù)治療，接受手術(shù)治療患者中，5 年生存率不到50%，無手術(shù)切除機會的患者，則只能進行延長生存期和提高生活質(zhì)量等待姑息性化學治療。有研究發(fā)現(xiàn)，槐耳通過參與多條調(diào)控機制來抑制膽管癌的增殖，并且實體中藥藥效研究也有一定的進展。在體外，槐耳可通過下調(diào)長鏈非編碼RNA 中的TP73-AS1 蛋白來抑制膽管癌的增殖、遷移和侵襲；在體內(nèi)，槐耳通過調(diào)節(jié)增殖和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)蛋白的表達來抑制膽管癌的生長和轉(zhuǎn)移。Fu 等在一項研究中發(fā)現(xiàn)，槐耳在1.5～24 g/L 的濃度范圍內(nèi)可抑制膽管癌細胞的增殖，且當6 g/L 的槐耳濃度與0.03 g/L 濃度的氟尿嘧啶結(jié)合時，協(xié)同作用最強，能增強對膽管癌細胞Huh28細胞周期的阻滯。Qi 等研究發(fā)現(xiàn)槐耳聯(lián)合氟尿嘧啶能夠抑制Mcl-1 和Bcl-2 以及細胞周期蛋白A2和CDK2 的表達，從而阻滯膽管癌細胞的復制（S期）。與單一藥物相比，兩種藥物的結(jié)合使得其抑制了與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移有關(guān)的N-鈣黏蛋白及波形蛋白的表達，從而抑制了腫瘤細胞的遷移和侵襲力。值得關(guān)注的是，張躍等（2018 年）發(fā)現(xiàn)化學治療聯(lián)用槐耳制劑可以延長膽管癌術(shù)后輔助化學治療患者的無進展生存期，并且明顯降低化學治療患者的白細胞減少及消化道惡心不適等不良反應的發(fā)生率，有效改善其生活質(zhì)量。盡管槐耳在膽管癌的綜合治療中發(fā)揮了一定的作用，但目前對膽管癌的研究主要是腫瘤發(fā)生機制層面，而實體中藥聯(lián)用研究相對較少，還有待進一步探索。

3. 槐耳制劑在胃癌中的應用

在過去5 年里，胃癌致死率位于惡性腫瘤前三，化學治療作為胃癌的基本治療方法，使胃癌的治愈率提高約10%，但化學治療的不良反應及耐藥性限制了其應用。基于槐耳的抗腫瘤機制，學者們對槐耳制劑如何作用于胃癌細胞進行了更細化的研究。在一項小鼠模型人胃癌MKN-45 細胞生長和轉(zhuǎn)移的實驗研究中顯示，槐耳提取物制成的槐耳清膏能夠抑制胃癌細胞的生長及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另一組研究同樣證實槐耳清膏對胃癌細胞株NCL-N87 存在抑制作用，并且藥物作用時間與給藥濃度呈正相關(guān)，該研究認為是槐耳清膏能夠促進自噬小體形成比例的增加而導致胃癌細胞的凋亡。除此之外，槐耳制劑在抗腫瘤輔助治療及預后方面也發(fā)揮了重要作用。謝華夏（2017 年）通過研究槐耳清膏聯(lián)合順鉑作用于胃腺癌SGC7901細胞的實驗中，發(fā)現(xiàn)此設(shè)計能夠?qū)⒓毎芷谧铚贕2/M 期，進而提高胃癌SGC7901 細胞對順鉑的敏感性。臨床研究中，閆曉曉（2019 年）通過設(shè)計3 個對照觀察組即槐耳顆粒組、吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑注射液（SOX 化學治療方案）組及SOX 化學治療聯(lián)合槐耳顆粒組，觀察3 組在接受5 個化學治療療程后，患者的角色功能、軀體功能及總健康方面的變化，結(jié)果顯示槐耳顆粒組優(yōu)于SOX化學治療組，SOX 化學治療聯(lián)合槐耳顆粒組優(yōu)于單獨應用SOX 組，且在免疫功能評分方面，SOX化學治療聯(lián)合槐耳組有明顯優(yōu)勢。張娟等（2015年）也發(fā)現(xiàn)槐耳聯(lián)合XELOX（奧沙利鉑+希羅達）化學治療方案的有效率達到了77.5%，明顯高于單純XELOX 化學治療方案的有效率40%，并且聯(lián)用槐耳組患者的骨髓抑制情況、胃腸道反應、神經(jīng)毒性以及肝腎功能損傷等不良反應均明顯少于單純化學治療組。此外，臨床研究也證實，在階段化學治療后，槐耳聯(lián)合化學治療組相比單純化學治療組來說，有著更低的腫瘤標志物水平（如癌胚抗原、甲胎蛋白、糖鏈抗原199 等），且明顯低于治療前的腫瘤標志物水平，槐耳聯(lián)合化學治療組的炎性指標如CD8水平也明顯低于單純化學治療組，分析其原因可能是槐耳的多糖蛋白具有抗腫瘤活性，具有扶正固本、活血消癥的功效，并且可提高血清溶血素水平及T 淋巴細胞酯酶染色率，促進細胞及體液免疫，從而增加免疫力。以上實驗成果肯定了槐耳增效減毒、有效改善患者生活質(zhì)量及預后的良好輔助作用，具有一定的臨床意義，值得推廣。

4. 槐耳制劑在結(jié)直腸癌中的應用

結(jié)直腸癌是全球第三大癌癥，近幾年來我國結(jié)直腸惡性癌的發(fā)病率和病死率持續(xù)增加。2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例約190 萬，形勢不容樂觀。呂赤等（2010 年）發(fā)現(xiàn)不同濃度的槐耳清膏可以對SW480 癌細胞造成不同程度的細胞生長抑制作用，且在一定的范圍內(nèi)抑制作用與給藥濃度呈正相關(guān)，當濃度達到1 g/L 時，腫瘤細胞的抑制率達到最大化。該研究認為槐耳清膏能夠影響血管內(nèi)皮生長因子蛋白的表達降低，下調(diào)缺氧誘導因子1α 蛋白的表達，從而抑制結(jié)腸腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。姜建武等（2015 年）研究則證明在體外使用槐耳制劑處理SW480 的細胞死亡率為34.57%遠高于對照組的9.21%，提示槐耳顆?？梢悦黠@抑制其E-鈣黏蛋白、α-平滑肌肌動蛋白的表達進而下調(diào)癌細胞SW480 的侵襲能力。韓甜甜（2018 年）通過研究槐耳清膏對人結(jié)腸癌HCT116 細胞的研究，發(fā)現(xiàn)槐耳清膏可以通過干預腫瘤細胞中核心蛋白即Yes 相關(guān)蛋白（YAP）的表達來抑制Hippo信號通路抑制腫瘤EMT 的過程，最終降低了結(jié)腸腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力?；诖?，槐耳制劑的臨床研究也有一定收獲。一項槐耳顆粒對晚期直腸癌化學治療患者生活治療及中醫(yī)癥狀影響的實驗中，對比單純FOLFOX4（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶）化學治療組30 例以及槐耳顆粒聯(lián)合FOLFOX4 組30 例，最后發(fā)現(xiàn)加用槐耳制劑的實驗組中醫(yī)證候療效、體力狀態(tài)及藥物不良反應均優(yōu)于單純化學治療組。黃亮等通過根治性結(jié)直腸癌128 例患者進行回顧性分析，根據(jù)接受單純化學治療或聯(lián)合槐耳顆?；瘜W治療分為對照組和研究組，發(fā)現(xiàn)研究組的5 年生存率為60.7%，高于對照組的48.2%；術(shù)后5 年無復發(fā)生存率，研究組為53.5%，優(yōu)于對照組的35.7%。劉嘉（2017 年）通過選取晚期結(jié)直腸癌111 例，隨機分成對照組55 例和治療組56 例。對照組使用替吉奧膠囊，研究組使用替吉奧聯(lián)合槐耳制劑，發(fā)現(xiàn)研究組的生活質(zhì)量評分以及KPS 評分明顯高于對照組，且高于治療前，其癌胚抗原、IL-9 等腫瘤標志物以及轉(zhuǎn)化生長因子-β 血清水平明顯低于對照組，研究組的免疫指標（包括IgG、IgM 及IgA）水平均高于對照組。目前大量研究都肯定了槐耳在單獨治療或聯(lián)合治療中較為全面且獨到的優(yōu)勢，為臨床進一步應用槐耳制劑于結(jié)直腸癌治療提供了豐富依據(jù)。

5. 槐耳制劑在胰腺癌中的應用

胰腺癌是惡性程度極高的消化道惡性腫瘤之一，預后極差，總體生存率僅約8%。胰腺癌目前的發(fā)病機制尚不明確，但已有應用槐耳制劑治療胰腺腫瘤的研究，并且闡明了相關(guān)機制。胰腺癌高轉(zhuǎn)移特征是導致其預后差的重要原因，其中約80%的胰腺癌患者伴肝轉(zhuǎn)移。潘超等通過對胰腺癌PANC-1 細胞用不同濃度的槐耳清膏溶液處理不同時間，發(fā)現(xiàn)槐耳清膏可能是通過磷脂酰肌醇3 激酶/Akt 信號通路實現(xiàn)抑制胰腺癌PANC-1細胞增殖，誘導細胞凋亡，減弱細胞侵襲和遷移能力，此研究為癌轉(zhuǎn)移患者的診治提供了一定的基礎(chǔ)。宋志遠等通過設(shè)立吉西他濱、槐耳顆粒以及吉西他濱聯(lián)合槐耳顆粒3 組干預種植了人胰腺癌細胞Mini-Panc-2 原位移植模型的小鼠，最后發(fā)現(xiàn)以上3 組均能降低胰腺腫瘤的質(zhì)量，抑制腫瘤細胞的生長，但吉西他濱聯(lián)合槐耳顆粒組抑制腫瘤作用更強，并且有效緩解化學治療后出現(xiàn)的一系列不良反應，增強治療效果。吉西他濱是胰腺癌化學治療的基本藥物之一，但總體有效率不高，分析原因可能是其不良反應影響了化學治療質(zhì)量。許州（2007 年）通過對比胰腺癌術(shù)后單用吉西他濱以及吉西他濱聯(lián)合槐耳制劑患者的術(shù)后不良反應及療效后發(fā)現(xiàn)，加用了槐耳制劑的聯(lián)合組患者血液系統(tǒng)反應明顯在第3 個月少于單用吉西他濱組（對照組），且聯(lián)合組患者的體液免疫指標包括CD4/CD8值，IgG、IgM 在3 個月內(nèi)較對照組升高。論證了以吉西他濱為主聯(lián)合槐耳制劑的綜合治療方案，在改善胰腺癌術(shù)后不良反應起到了一定作用。提示有血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者或許可以優(yōu)先考慮應用槐耳制劑。并且有助于探討胰腺癌術(shù)后輔助化學治療方案如何進一步完善，進而改進吉西他濱在胰腺癌患者中的應用情況。

三、總 結(jié)

綜上所述，消化系統(tǒng)惡性腫瘤仍是引起人類死亡的主要原因之一，隨著醫(yī)學的進步，以手術(shù)為主、化學治療為輔的治療模式已經(jīng)逐漸過渡到以手術(shù)為主，輔以免疫治療、心理治療、分子靶向治療及中藥治療等多學科綜合治療的模式?；倍苿┰谂R床上具有較好的依從性、安全性和耐受性，在腫瘤治療中扮演“增效減毒、扶助正氣”的作用，在改善生活質(zhì)量、減輕癌性疼痛和延長生存期方面展示了不錯的臨床療效?，F(xiàn)有研究部分闡明了槐耳制劑的抗腫瘤機制，其中抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，增強免疫、減少不良反應等作用對于消化道腫瘤尤為重要，并且應用廣泛。我們相信將現(xiàn)有研究結(jié)果與辯證治療科學結(jié)合起來，選擇合適的治療人群，探究中醫(yī)學制劑與現(xiàn)代醫(yī)學結(jié)合在腫瘤治療中的新方法、新思路，為腫瘤患者帶來更多的福祉。