韓 強(qiáng)，張新然，杭永付，謝 誠(chéng)，徐德宇，沈 蕾，吳登科#

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006； 2.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192； 3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州215006)

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)因療效肯定而被廣泛用于治療酸相關(guān)性胃腸道疾病，以及預(yù)防糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥所致消化道出血的不良反應(yīng)，但值得關(guān)注的是，臨床中超過50%的PPI(包括奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等)存在不合理使用情況[1]。近年來(lái)，PPI相關(guān)腎損傷的報(bào)道逐漸增多，已成為藥物性急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis，AIN)的第二大病因，以?shī)W美拉唑最為多見，并且部分患者會(huì)進(jìn)展為一定程度的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)或終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)[2-3]。因此，加強(qiáng)對(duì)PPI致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的認(rèn)識(shí)，有助于臨床盡早診治和延緩腎損傷進(jìn)展。雷貝拉唑因其部分經(jīng)非酶途徑代謝，是存在較少藥物相互作用的PPI口服劑型，目前尚未見對(duì)雷貝拉唑引起AKI的病例分析報(bào)道。本研究擬對(duì)雷貝拉唑?qū)е翧KI的病例報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)病例特點(diǎn)，為臨床安全使用雷貝拉唑提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的病例報(bào)道；(2)雷貝拉唑?qū)е翧IN，符合藥品不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(3)病例概述相對(duì)完整，至少包括雷貝拉唑的用法與用量、發(fā)病時(shí)間、臨床特點(diǎn)、血肌酐水平變化情況和臨床治療轉(zhuǎn)歸；(4)排除綜述性文獻(xiàn)、臨床研究文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“Rabeprazole”“Proton pump inhibitor”“Acute interstitial nephritis”“Acute kidney injury”“AIN”“AKI”和“PPI”為檢索詞，檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)；以“雷貝拉唑”“質(zhì)子泵抑制劑”“急性間質(zhì)性腎炎”和“急性腎損傷”為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年7月6日。

1.3 資料提取與分析

篩選納入的病例報(bào)道，提取作者、發(fā)表年限，患者性別、年齡、雷貝拉唑的用法與用量、療程、聯(lián)合用藥情況、發(fā)病時(shí)間、腎活檢結(jié)果、臨床特點(diǎn)、臨床處理和轉(zhuǎn)歸等信息，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共獲得194篇文獻(xiàn)，去除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)，并閱讀全文，最終納入7篇文獻(xiàn)[5-11]；共7例患者，其中國(guó)內(nèi)報(bào)道3例，國(guó)外報(bào)道4例。

2.2 患者的基本特征和臨床特點(diǎn)

7例患者年齡分布于57～84歲，平均(66.6±10.1)歲；男性患者4例(占57.1%)，女性患者3例(占42.9%)。雷貝拉唑日劑量主要為10～20 mg，僅1例患者為40 mg，用藥療程為2 d至6個(gè)月。6例患者臨床表現(xiàn)無(wú)發(fā)熱、皮疹等系統(tǒng)性過敏表現(xiàn)，通常為疲勞、惡心[5，7-11]，僅1例患者服用雷貝拉唑后出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、尿頻和頭痛癥狀[6]；1例患者有口干、大便干燥和體重下降癥狀[9]；1例患者因橫紋肌溶解出現(xiàn)肌肉酸痛[10]。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均提示尿隱血、蛋白尿、貧血、血肌酐水平升高及血尿素氮水平升高等。6例患者進(jìn)行了腎活檢，其中5例腎活檢結(jié)果為AIN，1例腎活檢結(jié)果為急性腎小管損傷；另1例患者為橫紋肌溶解引起的AKI，見表1。

表1 雷貝拉唑致AKI的病例情況Tab 1 Reports of AKI induced by rabeprazole

2.3 患者的治療及轉(zhuǎn)歸

7例患者出現(xiàn)AKI時(shí)血肌酐水平為113～469 μmol/L[平均(267.7±107.7)μmol/L]；4例患者基線血肌酐水平為78～112 μmol/L[平均(90.0±15.6)μmol/L]；5例患者使用糖皮質(zhì)激素治療，其中1例使用甲潑尼龍500 mg靜脈沖擊劑量治療3 d后口服潑尼松1 mg/kg持續(xù)5 d，3例口服潑尼松20～50 mg，1例口服甲潑尼龍32 mg；隨訪10 d至18個(gè)月，患者血肌酐水平恢復(fù)至97～150 μmol/L[平均(118.5±21.5)μmol/L]，所有病例經(jīng)停藥、對(duì)癥或糖皮質(zhì)激素治療后血肌酐水平均明顯降低，降幅為9%～70%(平均49.7%±21.2%)，見表1。

3 討論

AKI表現(xiàn)為腎功能的急性減退，由多種不同病因引起，包括腎前性氮質(zhì)血癥、腎性(腎小管壞死、AIN、急性腎小球和血管性腎臟病)和腎后性梗阻性腎病[12]。一項(xiàng)納入4項(xiàng)隊(duì)列研究和5項(xiàng)病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析結(jié)果表明，使用PPI的患者發(fā)生AKI、AIN、CKD和ESRD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[13]。Chen等[14]報(bào)道，雷貝拉唑?qū)е翧KI死亡率為15.35%，高于其他PPI。本研究對(duì)雷貝拉唑致AKI的病例進(jìn)行分析，有利于促進(jìn)雷貝拉唑的安全使用。

3.1 危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)

雷貝拉唑致AKI的臨床特點(diǎn)方面，新西蘭的一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高齡(>60歲)為PPI致AIN的危險(xiǎn)因素，且與過去使用PPI相比，近期使用PPI的AIN風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15]。本研究中，患者年齡為57～84歲，平均(66.6±10.1)歲，與上述研究結(jié)果相符。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑致AKI的平均發(fā)生時(shí)間為用藥后9 d(3～25 d)；Praga等[16]報(bào)道，雷貝拉唑致AKI的發(fā)生時(shí)間為用藥后1周至9個(gè)月，通常在10～11周，停藥后再次接觸致病藥物發(fā)病較為迅速。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑致AKI發(fā)生在用藥后2 d至6個(gè)月，停藥5周后也可發(fā)生。AIN的典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、血肌酐水平升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞管型、管狀蛋白尿、血尿、貧血及電解質(zhì)紊亂等，由此可見，雷貝拉唑引起AKI的發(fā)生時(shí)間段很寬，提示臨床需要及時(shí)復(fù)查。腎活檢是診斷AKI類型的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本研究的7例患者中，5例為AIN，1例急性腎小管損傷，1例未進(jìn)行腎活檢，可見雷貝拉唑引起AIN更為常見。

3.2 治療措施

雷貝拉唑相關(guān)性AKI的發(fā)病機(jī)制并不明確，可能與雷貝拉唑介導(dǎo)的免疫炎癥造成的腎毒性有關(guān)[17]。關(guān)于PPI致AIN的治療仍存在爭(zhēng)議。糖皮質(zhì)激素有效性的證據(jù)來(lái)源于回顧性研究，研究結(jié)果支持糖皮質(zhì)激素在腎功能恢復(fù)和預(yù)防長(zhǎng)期透析中的潛在獲益[18]。一旦發(fā)生AIN，應(yīng)盡早停用可疑藥物，對(duì)符合條件的患者盡早進(jìn)行腎活檢，以判斷預(yù)后；間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮>75%和顯著腎小球硬化的患者，尤其血糖控制不穩(wěn)定的患者，避免使用糖皮質(zhì)激素。文獻(xiàn)報(bào)道，從AIN發(fā)生至開始糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間間隔越長(zhǎng)，腎功能恢復(fù)率越低，因此，應(yīng)明確診斷后在1～2周內(nèi)盡早使用糖皮質(zhì)激素[18]。糖皮質(zhì)激素使用劑量和療程：甲潑尼龍250～500 mg/d靜脈給藥，序貫口服1 mg/(kg·d)；或直接口服潑尼松1 mg/(kg·d)，療程1～1.5個(gè)月。本研究的7例患者中，5例患者使用糖皮質(zhì)激素治療，隨訪10 d至18個(gè)月，血肌酐水平降幅為9%～70%(平均49.7%±21.2%)；1例發(fā)生AIN的患者未使用糖皮質(zhì)激素治療，18個(gè)月后血肌酐水平降低約50%，時(shí)間明顯長(zhǎng)于使用糖皮質(zhì)激素的患者，本研究結(jié)果也支持AIN盡早使用糖皮質(zhì)激素治療。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性：(1)雷貝拉唑致AIN的報(bào)道較為少見，需要擴(kuò)大樣本量探討發(fā)病時(shí)間、危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)等；(2)部分病例資料存在缺失，如缺少基線血肌酐水平，隨訪及轉(zhuǎn)歸時(shí)間由于各種原因中斷，不能準(zhǔn)確評(píng)估患者腎功能預(yù)后情況。

綜上所述，本研究結(jié)果提示：(1)雷貝拉唑致AKI易感人群多為中老年人，男性占比略高于女性；(2)發(fā)病時(shí)間段長(zhǎng)，停藥后仍可發(fā)生；(3)臨床表現(xiàn)多樣，通常表現(xiàn)為疲勞、惡心、尿隱血、蛋白尿、貧血、血肌酐水平及血尿素氮水平升高等；(4)及時(shí)停藥、盡早予以糖皮質(zhì)激素治療后，腎功能明顯改善。對(duì)于PPI所致AIN的預(yù)防，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，避免聯(lián)合應(yīng)用其他腎毒性藥物，定期監(jiān)測(cè)腎功能和觀察臨床癥狀。在臨床實(shí)踐工作中，一方面，藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師主動(dòng)排查PPI引起的藥源性疾病關(guān)聯(lián)性，發(fā)揮早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范治療的優(yōu)勢(shì)；另一方面，藥師應(yīng)對(duì)患者加強(qiáng)安全用藥教育，提醒患者服用藥物期間出現(xiàn)任何不適應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。