抗腫瘤中藥注射劑的臨床合理應用關鍵要點及思考Δ

陳 雯，王麗霞，李連穎，李 杰

(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院藥學部，北京 100053； 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100053)

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高，惡性腫瘤已成為我國居民致死的主要疾病病種[1]。藥物治療是抗腫瘤治療的重要組成部分，西藥從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物到靶向治療和免疫治療藥物，各種新藥的不斷問世為腫瘤的治療提供了更多的選擇。各種化療藥臨床療效明確，可在一定程度上提高患者生存率，但也存在不良反應顯著、可產(chǎn)生耐藥性等問題，影響了治療效果[2-3]。與西藥相比，中藥對腫瘤細胞的直接殺傷作用稍弱，但中醫(yī)通過辨證施治，氣血陰陽整體調(diào)節(jié)，可多靶點、多途徑起效；同時，中醫(yī)配合放化療具有減毒增效的作用，可促進患者術后康復、減少復發(fā)轉(zhuǎn)移，在提高患者生活質(zhì)量及延長生存期等方面具有獨特的優(yōu)勢[4-5]。

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結合的產(chǎn)物，具有給藥方便、起效迅速和藥力較強的作用特點。腫瘤患者病情復雜，單純口服中藥湯劑治療力量不足，且部分患者無法口服給藥，為加強抗腫瘤作用，緩解患者癥狀，可根據(jù)患者個體情況選擇中藥注射劑[5]。眾多基礎研究和臨床資料證實，聯(lián)合應用中藥注射劑進行抗腫瘤治療，可提高臨床療效，降低放化療毒性，改善患者的生活質(zhì)量[6-8]。本文就臨床常用的抗腫瘤中藥注射劑，從傳統(tǒng)中醫(yī)治則、臨床應用特點、使用注意事項和用藥監(jiān)護等角度進行梳理和總結，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 抗腫瘤中藥注射劑分類與應用

抗腫瘤中藥注射劑主要分為祛邪類、扶正類和扶正祛邪類。

祛邪類中藥注射劑的主要成分具有明確的抗腫瘤作用，藥性較強或含有中藥毒性成分，主要用于腫瘤術后、放化療后中醫(yī)鞏固治療，防治腫瘤術后復發(fā)或轉(zhuǎn)移，改善癥狀；用于放化療期間的中醫(yī)加載治療，可以提高放化療敏感性，增強療效。例如，基礎研究結果表明，華蟾素注射液可通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與侵襲、誘導自噬、調(diào)控腫瘤細胞微環(huán)境等途徑起到抗腫瘤作用[9]；還可以通過上調(diào)腫瘤組織CD3/CD4/CD8淋巴細胞POMC/β-END/μ-OR 相關信號通路，增加阿片受體的含量，提高痛閾值；通過抑制脊髓絲裂原活化蛋白激酶信號通路相關蛋白(c-Jun氨基末端激酶、p38)活化，減少細胞因子釋放，發(fā)揮緩解癌性疼痛的作用[10]。復方苦參注射液是以苦參、白土苓為原料經(jīng)提取加工精制而成的中藥注射劑，不僅具有明確的抗腫瘤作用，對放射性肺損傷也有較好的防護作用，可減輕放射性肺損傷炎癥反應及肺纖維化程度，其機制可能與調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，干預Notch信號的表達等方面有關[11-12]。

扶正類中藥注射劑大多含有補益類中藥，主要用于腫瘤圍手術期的中醫(yī)防護治療，可促進術后機體功能恢復，緩解氣虛乏力、食欲減退等癥狀；用于放化療期間的中醫(yī)防護治療，可提高機體對放化療的耐受力，減輕不良反應，緩解骨髓抑制。惡性腫瘤的中醫(yī)病因病機可概括為正不勝邪，癌瘤內(nèi)生，隨著病情進展，體內(nèi)的正氣耗損，邪氣愈盛，導致病情難以控制，因此，益氣扶正應貫穿腫瘤治療始終[13-14]。例如，參芪扶正注射液由黨參和黃芪提取物組成，多項臨床對照研究結果表明，參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)化療不僅能提高腫瘤患者的客觀緩解率和疾病控制率，同時能降低化療后骨髓抑制發(fā)生率，改善化療后CD3+細胞和自然殺傷細胞水平，提高CD4+/CD8+比值，增強患者機體細胞免疫功能，改善患者生活質(zhì)量[15-16]。

扶正祛邪類中藥注射劑同時兼具扶正和祛邪作用，應根據(jù)具體品種的組方特點和患者的情況選用；用于放化療完成后疾病穩(wěn)定帶瘤患者的中醫(yī)維持治療；不適合或不接受手術、放化療、靶向治療的患者，選擇單純中醫(yī)治療時也可應用抗腫瘤中藥注射劑，或聯(lián)合中藥湯劑，起到增強機體免疫功能、控制腫瘤生長、延緩疾病進展的作用。

抗腫瘤中藥注射劑的類別與應用見表1。

表1 抗腫瘤中藥注射劑的類別與應用Tab 1 Classification and application of anti-tumor traditional Chinese medicine injection

2 抗腫瘤中藥注射劑應用關鍵點

抗腫瘤中藥注射劑的應用可延緩疾病進展，減輕患者的臨床癥狀，但也存在一定的用藥風險，尤其是對于老年、肝腎功能異常、有藥物過敏史或多重用藥情況的患者，應用中藥注射劑時更要注意[19]。根據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》和《中成藥臨床應用指導原則》，并結合臨床實際情況，從藥師角度提出以下建議：

(1)選用抗腫瘤中藥注射劑時應嚴格掌握適應證，應辨證用藥。例如，參芪扶正注射液應辨證用于氣虛證者，非氣虛證患者用藥后可能發(fā)生輕度出血，有內(nèi)熱者不建議使用，以免助熱動血。同時，要注意不同中藥注射劑的使用禁忌和注意事項。例如，康萊特注射液在患者脂肪代謝嚴重失調(diào)時(急性休克、急性胰腺炎、病理性高脂血癥和脂性腎病變等患者)禁用；華蟾素注射液有一定的心臟毒性，對于有心臟基礎疾病的患者應加強監(jiān)護，定期監(jiān)測心電圖、心功能及心肌損傷標志物，應避免與劇烈興奮心臟的藥物配伍使用[20]；欖香烯乳狀注射液對于高熱、胸腹水合并感染的患者不可使用，其有效成分有一定的活血作用，對血小板減少癥或有進行性出血傾向者應慎用；鴉膽子油乳注射液有一定的毒性，有產(chǎn)生肝腎損傷的風險，應定期監(jiān)測并注意用藥療程。

(2)嚴格掌握用法、用量及療程，不建議超劑量、超濃度、過快滴注和長期連續(xù)用藥。中藥注射劑成分復雜，提取過程中可能有淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式存在于藥液中，當與溶劑配伍后發(fā)生氧化、聚合，或由于pH改變等，析出不溶性微粒[21]。藥品說明書建議的溶劑為經(jīng)過試驗的可行性溶劑，基于用藥安全角度，不應使用其他溶劑。部分中藥注射劑的藥品說明書中溶劑選擇葡萄糖注射液，從制劑學角度分析，葡萄糖注射液有一定黏性，藥物成分不容易析出，而氯化鈉注射液有一定的類似鹽析的作用，使成分更容易析出。例如，華蟾素注射液、通關藤注射液和欖香烯乳狀注射液均應選用葡萄糖注射液稀釋。而鴉膽子油乳注射液的有效成分為油酸，葡萄糖具有多元醇和醛的性質(zhì)，能與酸發(fā)生酯化反應，影響藥物穩(wěn)定性，增加藥品不良反應發(fā)生風險[22]。因此，鴉膽子油乳不宜用5%葡萄糖注射液為溶劑。同時，腫瘤科患者輸液品種較多，輸液配制時有醫(yī)師采用減少葡萄糖注射液和氯化鈉注射液用量的方法控制患者總?cè)肓?，考慮到藥物濃度過大，會增加藥物的刺激性和不穩(wěn)定性，故不建議采用。部分靜脈刺激性較大的品種，如欖香烯注射液、華蟾素注射液，建議使用深靜脈或中心靜脈輸注；艾迪注射液含有微量斑蝥素，外周靜脈給藥時對注射部位靜脈有一定刺激，可在靜脈滴注前后給予2%利多卡因5 mL加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注或用清熱解毒類中藥外敷預防。

(3)嚴禁混合配伍，謹慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑不可與其他藥品混合配伍使用。應謹慎聯(lián)合用藥，確需聯(lián)合使用其他藥品時，要注意與中藥注射劑的間隔時間及藥物相互作用問題。一般認為，祛邪類與扶正類中藥注射劑可適當聯(lián)合應用，但不建議2種功效相近的中藥注射劑聯(lián)合應用，如2種祛邪類中藥注射劑合用，可能攻伐太過，耗傷正氣，也會增加不良反應發(fā)生風險。同時，聯(lián)合用藥時，為避免藥物序貫使用過程中在輸液管內(nèi)混合發(fā)生反應，建議用前后兩藥均相容的溶劑作為間隔液，沖洗輸液管道，建議水溶性中藥注射劑使用沖管液的用量至少應達到40～50 mL[23]。

(4)應注意中藥注射劑與其他中成藥聯(lián)合應用的合理性。例如，艾迪注射液與復方斑蝥膠囊均含有毒性中藥斑蝥，不建議重復用藥；參芪扶正注射液、參一膠囊和貞芪扶正顆粒的藥物成分有重疊，功效相近，不建議重復用藥。

(5)用藥前應仔細詢問患者藥物、食物過敏史情況，對于過敏體質(zhì)者、老人、兒童、肝腎功能異常、一般狀態(tài)較差、聯(lián)合用藥較多以及初次使用中藥注射劑的患者，應慎重使用，并加強藥學監(jiān)護。特別是開始給藥的30 min內(nèi)，應減慢滴注速度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥。

3 抗腫瘤中藥注射劑的藥學監(jiān)護要點

藥學監(jiān)護是臨床藥師的主要工作內(nèi)容之一，也是保證臨床用藥安全的有效手段[24]。根據(jù)藥品說明書、臨床指南、診療規(guī)范和藥物典籍，建立了臨床常用抗腫瘤中藥注射劑的藥學監(jiān)護內(nèi)容，按給藥的時間順序分為給藥前、給藥時、給藥后和患者教育等4個監(jiān)護單元，規(guī)范了不同時間段的監(jiān)護項目、具體指標和應對措施。以欖香烯乳狀注射液的藥學監(jiān)護內(nèi)容為例，見表2。在藥學查房中實施監(jiān)護計劃，監(jiān)測患者是否按照醫(yī)囑用藥，觀察并詢問患者有無漏服藥品，有無自行使用治療方案外的藥物，有無自行調(diào)整靜脈用藥的滴注速度等；同時，注意對中藥注射劑不良反應的監(jiān)測，追問患者有無自覺不良反應癥狀，監(jiān)測給藥前后的肝腎功能變化。

表2 欖香烯乳狀注射液的藥學監(jiān)護要點Tab 2 Pharmaceutical care of elemene injection

4 小結

近年來，中醫(yī)藥已成為我國惡性腫瘤治療的重要組成部分，中藥注射劑由于不良反應較化學藥小、不易產(chǎn)生耐藥性和綜合治療效果相對明顯等優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛應用[25-26]。同時，眾多基礎研究和臨床資料證明，聯(lián)合應用中藥注射劑進行抗腫瘤治療，可提高臨床療效，降低放化療毒性，改善患者的生活質(zhì)量[6-8，27-28]。

抗腫瘤中藥注射劑一般由多種藥效成分組成，作用于人體具有多途徑、多靶點的特點，符合腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病的機制；不同品種，具有扶正、祛邪或扶正祛邪并重等不同藥理藥效特點，適用于不同階段的抗腫瘤治療。臨床使用過程中，醫(yī)師、藥師應熟練掌握中藥注射劑的組成成分、功效特點、禁用慎用、溶劑要求、滴注速度及不良反應處理方法等，合理使用中藥注射劑，保證臨床用藥安全。同時，應加大中藥注射劑有效性、安全性方面的臨床研究，進行大樣本、多中心的隨機對照研究，為臨床應用提供更具說服力的證據(jù)。