基于孕早期母體相關(guān)指標(biāo)的孕中期妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證

王崇丹，李彩麗，魏海玲，朱麗，戚慧鹓，張文靜，葉華

天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300450

妊娠期糖尿?。℅DM）是指妊娠期出現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，是妊娠期常見的并發(fā)癥之一。2019 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布的數(shù)據(jù)顯示，孕期高血糖患病率為15.8%［1］。亞裔是GDM 高危人群，我國(guó)GDM 患病率高達(dá)17.5%［2］。GDM 不僅造成妊娠期高血壓疾病、巨大兒等近期母兒并發(fā)癥，還可造成2型糖尿?。═2DM）、肥胖、高血壓等母兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥［3］。目前臨床診斷GDM 依據(jù)的是孕24～28 周75 g 糖耐量試驗(yàn)（OGTT）結(jié)果，但此時(shí)距預(yù)產(chǎn)期不到4個(gè)月，干預(yù)時(shí)間較短，收效有限。因此，若能在孕早期預(yù)測(cè)GDM 并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，對(duì)降低GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。本研究根據(jù)孕婦在孕早期建檔立卡時(shí)常用的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來構(gòu)建孕中期GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，探討對(duì)GDM高?；颊咛嵩绺深A(yù)的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：自然受孕單胎，孕7～13+6周在天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院建檔立卡；年齡18～＜50 歲；建檔立卡時(shí)的空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L；分娩孕周≥28 周；定期產(chǎn)檢且有分娩記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前患有糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓、貧血、肝腎疾病、風(fēng)濕免疫性疾病等慢性疾病。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，選取2019年1月—2020年12月在天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院分娩產(chǎn)婦1095例，年齡（31.57±3.88）歲，孕周（11.61±1.48）周。本研究經(jīng)天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 孕早期母體常見臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 通過病歷收集孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、身高、孕前體質(zhì)量、孕早期血壓、FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、75 g OGTT 血糖值、分娩孕周和既往病史。計(jì)算孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI），18.5～＜24 kg/m2為正常，24～＜28 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。

1.3 GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn) 于孕24～28 周進(jìn)行75 g OGTT，采用一步法測(cè)量FPG、服糖后1 h血糖和服糖后2 h 血糖。GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)：75 g OGTT 空腹血糖≥5.1 mmol/L，或服糖后1 h 血糖≥10.0 mmol/L，或服糖后2 h 血糖≥8.5 mmol/L，任何一項(xiàng)達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可確診［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)所有連續(xù)性變量采用單樣本Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將發(fā)生GDM 孕婦的孕早期危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，賦值標(biāo)準(zhǔn)：GDM 否=0、是=1，年齡＜35 歲=0、≥35 歲=1，孕次＜2 次=0、≥2 次=1，產(chǎn)次0 次=0、≥1 次=1，孕早期BMI＜24 kg/m2=0、≥24 kg/m2=1，孕早期平均動(dòng)脈壓＜81.38 mmHg=0、≥81.38 mmHg=1，孕早期FPG＜5.1 mmol/L=0、≥5.1 mmol/L=1，孕早期HbA1c＜5.5%=0、≥5.5%=1，孕早期RBC＜4.16×1012/L=0、≥4.16×1012/L=1。以Logistic回歸分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），分析該模型對(duì)GDM 的預(yù)測(cè)效能，以Hosmer-lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的擬合能力。

2 結(jié)果

2.1 GDM 與NGT 孕婦的相關(guān)指標(biāo)比較 1095 例孕婦中，孕中期發(fā)生GDM 262 例（GDM 組），糖耐量 正 常（NGT）833 例（NGT 組）。GDM 組 年 齡（32.10 ± 3.96）歲，孕次≥2 次82 例，產(chǎn)次≥1 次118例，初檢孕周（11.67 ± 1.49）周，孕前BMI（24.07 ±3.84）kg/m2，孕早期平均動(dòng)脈壓（83.72 ± 9.01）mmHg；NGT 組年齡（31.04 ± 3.80）歲，孕次≥2 次217 例，產(chǎn)次≥1 次297 例，初檢孕周（11.59 ± 1.48）周，孕前BMI（22.21 ± 3.17）kg/m2，孕早期平均動(dòng)脈壓（80.65 ± 8.27）mmHg。GDM 組年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕早期平均動(dòng)脈壓均高于NGT 組（P均＜0.01）。兩組孕前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表1，GDM 組孕早期FPG、HbA1c、RBC 均高于NGT 組（P＜0.05 或＜0.01）。

表1 兩組孕前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組孕前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

注：與NGT組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別GDM組NGT組n 262833 FPG（mmol/L）5.14±0.44**5.02±0.44 HbA1c（%）5.12±0.32**5.03±0.28 RBC（×1012/L）4.20±0.29*4.14±0.33 Hb（g/L）129.40±9.25128.27±9.80

2.2 影響孕中期GDM 發(fā)病的因素 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥35 歲、孕次≥2 次、產(chǎn)次≥1 次、孕前BMI≥24 kg/m2、孕早期平均動(dòng)脈壓≥81.38 mmHg、孕早期FPG≥5.1 mmol/L、孕早期HbA1c≥5.5%、孕早期RBC≥4.16×1012/L 是孕中期GDM 發(fā)病的危險(xiǎn)因素（P＜0.05或＜0.01）。見表2。

表2 孕中期GDM發(fā)病影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 孕早期常見指標(biāo)對(duì)孕中期GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線分析結(jié)果見表3。

表3 孕早期常見指標(biāo)對(duì)孕中期GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能

2.4 孕中期GDM 預(yù)測(cè)模型的建立及驗(yàn)證 根據(jù)變量回歸系數(shù)建立回歸方程模型，log［P（1-P）］=-1.115+0.485×年齡≥35歲+0.340×孕次≥2次+0.666 × 產(chǎn)次≥1 次+ 1.224 × 孕前BMI≥24 kg/m2+0.519×孕早期平均動(dòng)脈壓≥81.38 mmHg+0.689×孕早期FPG≥5.1 mmol/L + 1.466 × 孕早期HbA1c≥5.5% + 0.354 × 孕 早 期RBC≥4.16 × 1012/L。經(jīng)Logistic 變換后，獲得孕中期GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，PGDM=1/｛1+exP［-（-1.115+0.485×年齡≥35歲+ 0.340 × 孕 次≥2 次+ 0.666 × 產(chǎn) 次≥1 次+1.224× 孕前BMI≥24 kg/m2+ 0.519 × 孕早期平均動(dòng)脈壓≥81.38 mmHg + 0.689 × 孕早期FPG≥5.1 mmol/L+1.466×孕早期HbA1c≥5.5%+0.354×孕早期RBC≥4.16 × 1012/L）］｝。Hosmer-lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P=0.870。使用該模型預(yù)測(cè)孕中期GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.747（95%CI為0.714～0.781，P＜0.001），敏 感 度 為73.3%，特 異 度 為62.7%。

3 討論

GDM 除增加孕期患妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、巨大兒和低血糖等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)外，還增加未來患T2DM、肥胖、高血壓及其他代謝性疾病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［5］。由于孕早期GDM 沒有明顯的臨床癥狀和體征，多數(shù)患者在妊娠24～28 周時(shí)進(jìn)行75 h OGTT才能確診，這給控制GDM發(fā)生帶來較大影響，因此在孕早期預(yù)測(cè)GDM成為研究的熱點(diǎn)之一。

年齡對(duì)于GDM 是一個(gè)已知的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，胰島素受體數(shù)量變化、胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路改變及環(huán)境變化等導(dǎo)致胰島素抵抗，同時(shí)胰島β細(xì)胞再生能力下降，分泌的胰島素減少，調(diào)節(jié)胰島素分泌的反饋功能受損，加劇了GDM 發(fā)生的可能性［6］。加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)《妊娠合并糖尿病臨床指南（2016）》已將孕婦高齡納入GDM 高危因素［7］。姜艷等［8］對(duì)711例單胎妊娠婦女進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高齡（年齡≥35 歲）孕婦患GDM 的風(fēng)險(xiǎn)是年輕（年齡＜35 歲）孕婦的2.119 倍。本研究結(jié)果顯示，年齡是GDM 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；年齡≥35 歲預(yù)測(cè)孕中期GDM 的敏感度為50.4%，特異度為64.9%，ROC曲線的AUC 為0.575，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但預(yù)測(cè)效能較低。

多產(chǎn)次是公認(rèn)的GDM 危險(xiǎn)因素，既往的孕產(chǎn)經(jīng)歷在孕婦體內(nèi)引起的生理變化和妊娠并發(fā)癥引起的病理變化并未完全逆轉(zhuǎn)，如胰島素抵抗或胰島β 細(xì)胞功能不足等，孕婦再次妊娠時(shí)胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能不足可能進(jìn)一步加重，最終引發(fā)GDM［9］。EGELAND 等［10］報(bào)道，在控制了孕婦年齡的影響后，產(chǎn)次2 次、3 次、≥4 次者分別與1 次者相比較，GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈進(jìn)行性升高。本研究結(jié)果顯示，孕次和產(chǎn)次是GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；孕次≥2 次預(yù)測(cè)孕中期GDM 的敏感度為61.5%，特異度為49.7%，ROC曲線的AUC 為0.554；產(chǎn)次≥1次預(yù)測(cè)孕中期GDM 的敏感度為48.5%，特異度為66.9%，ROC 曲線的AUC 為0.579。二者具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但預(yù)測(cè)效能也較低。

孕前肥胖是GDM 最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，孕前超重/肥胖女性存在相對(duì)較重的胰島素抵抗，呈慢性炎癥狀態(tài)，妊娠期過度的代謝應(yīng)激反應(yīng)引起孕期更重的胰島素抵抗或胰島β 細(xì)胞代償不足，導(dǎo)致GDM 發(fā)生［11］。有學(xué)者［12］報(bào)道，孕前超重孕婦發(fā)生GDM 的風(fēng)險(xiǎn)是糖代謝正常孕婦的2.44倍，肥胖孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是糖代謝正常組的4.98 倍。本研究結(jié)果顯示，孕前BMI≥24.01 kg/m2預(yù)測(cè)孕中期GDM 發(fā)病的敏感度為59.2%，特異度為80.9%，ROC 曲線的AUC 為0.732，預(yù)測(cè)價(jià)值最大，預(yù)測(cè)效能為中度。因此對(duì)于孕前超重或肥胖的孕婦應(yīng)盡早進(jìn)行GDM 預(yù)測(cè)或篩查，及時(shí)采取合理的干預(yù)措施，以降低GDM的發(fā)生。

研究顯示，妊娠20周前的血壓與妊娠后期GDM發(fā)生率呈正相關(guān)，尤其是2 型高血壓，發(fā)生GDM 的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［13］。HEDDERSON 等［14］研究認(rèn)為，孕前或孕早期高血壓是患GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測(cè)其機(jī)制可能是母體本身存在的炎癥免疫過度激活，對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)過度敏感造成，其不但易導(dǎo)致血壓升高，因GDM 也存在類似的炎癥反應(yīng)，因此易引發(fā)GDM。本研究結(jié)果顯示，孕早期平均動(dòng)脈壓≥82.17 mmHg 預(yù)測(cè)孕中期GDM 發(fā)病的敏感度為57.3%，特 異 度 為61.8%，ROC 曲 線 的AUC 為0.594，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可以做為孕早期預(yù)測(cè)GDM的指標(biāo)，但效能為低度。

根據(jù)國(guó)際妊娠合并糖尿病研究組2010 年公布的GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，孕早期FPG≥5.10 mmo/L 可診斷為GDM。但有學(xué)者認(rèn)為，孕早期FPG 隨著孕周增加呈下降趨勢(shì)，因此應(yīng)在孕24～28 周進(jìn)行FPG 檢測(cè)或75 g OGTT 以確診是否患有GDM；還有一些孕婦盡管孕早期FPG＜5.10 mmol/L，但隨著妊娠周數(shù)的增加，胎盤抵抗胰島功能逐漸增強(qiáng)，孕中晚期會(huì)出現(xiàn)血糖異常升高，故孕早期FPG≥5.10 mmol/L 即診斷GDM 有待商榷。本研究結(jié)果顯示，孕早期FPG≥5.12 mmol/L 預(yù)測(cè)孕中期GDM 的敏感度為62.6%，特異度為61.7%，ROC 曲線的AUC 為0.638，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但效能為低度，不宜單獨(dú)做為孕早期診斷GDM的依據(jù)。

HbA1c是一種連續(xù)、緩慢且不可逆的非酶促反應(yīng)，具有極高的穩(wěn)定性，因其能夠抑制糖代謝，降低胰島素敏感性和誘導(dǎo)胰島素抵抗，目前正在逐漸推廣和應(yīng)用于診斷GDM。胡璟等［15］研究認(rèn)為，HbA1c是GDM 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以做為孕早期預(yù)測(cè)GDM 的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記物。本研究顯示，孕早期HbA1c≥5.15%預(yù)測(cè)孕中期GDM 的敏感度為51.1%，特異度為63.0%，ROC 曲線的AUC 為0.591，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但預(yù)測(cè)的效能僅為低度。

研究顯示，RBC 是GDM 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其增加GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能與血液黏稠度、紅細(xì)胞免疫黏附功能增加等因素有關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示，孕早期RBC≥4.10×1012/L 預(yù)測(cè)孕中期GDM 的敏感度為66.0%，特異度為50.3%，ROC 曲線的AUC 為0.559，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，預(yù)測(cè)效能也為低度。

GDM 發(fā)生與許多高危因素有關(guān)，孕早期采用常見臨床指標(biāo)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)構(gòu)建GDM 預(yù)測(cè)模型，是未來預(yù)測(cè)GDM發(fā)病的發(fā)展趨勢(shì)。本研究應(yīng)用孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕早期平均動(dòng)脈壓、FPG、HbA1c和RBC結(jié)合建立的回歸模型，得到的ROC曲線的AUC大于其中任意單一指標(biāo)，預(yù)測(cè)效能最佳，敏感度為73.3%，特異度為62.7%，診斷效能中度。

綜上所述，GDM 發(fā)生與高齡孕婦、孕次≥2次、產(chǎn)次≥1 次、孕前超重、孕早期平均動(dòng)脈壓≥81.38 mmHg、早 期FPG≥5.10 mmo/L、孕 早 期HbA1c≥5.5%、孕早期RBC≥4.16×1012/L 有關(guān)，本研究應(yīng)用孕早期年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕早期平均動(dòng)脈壓、FPG、HbA1c和RBC 建立預(yù)測(cè)GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其預(yù)測(cè)效能中等，能夠達(dá)到提高預(yù)測(cè)GDM 發(fā)病高危人群效能的目的。預(yù)測(cè)模型中所有指標(biāo)均為孕早期建檔立卡常見指標(biāo)，檢查費(fèi)用低廉，操作簡(jiǎn)單，具有一定推廣價(jià)值。