鄭天琳 張文淵 春 雷 劉劍峰

（華中科技大學生命科學與技術學院，武漢 430074）

秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，C.elegans），雌雄同體，雄性個體僅占群體的0.2%，是分子生物學、發(fā)育生物學、神經生物學與衰老生物學研究的經典模式生物。

隨著時間的推移，生物體都將面臨衰老的考驗。衰老對個體而言是一個有害而復雜的過程，伴隨著衰老的進行，細胞和機體動態(tài)平衡逐漸下降［1］。而衰老造成的細胞水平的機能障礙很大程度上是由蛋白質和細胞器損傷的逐漸積累導致。線粒體是生物機體內極其重要的細胞器，多數與衰老相關的疾病，特別是神經退行性疾病，都與線粒體功能紊亂有關。在衰老過程中，線粒體會因為多種因素導致自身功能下降。當線粒體的功能受損時，細胞會激活一種稱為線粒體未折疊蛋白反應（mitochondrial unfolded protein response， UPRmt）的轉錄應答機制，從而維持線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)［2］，應對環(huán)境壓力，保持機體健康。UPRmt作為一種保守的機制，在各生物中都有廣泛的發(fā)現與研究。而線蟲作為一種生命周期短、一般情況下可以自交繁殖、進化機制保守的模式生物，是研究UPRmt極佳的模式動物。本文主要討論了線粒體的特征、線蟲中UPRmt的信號轉導機制及其對線蟲壽命的影響。

1 線粒體

線粒體是膜結合的細胞器，具有外膜和內膜，將其分割成膜間空間（inner membrane space，IMS）與基質（matrix）兩個部分。線粒體在生物體中有著重要而普遍的作用，它主要承擔3個關鍵的功能，分別是提供能量、進行代謝和誘導凋亡。線粒體負責通過三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）協(xié)調還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH供體底物的合成，并負責產生來自氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）的能量，還參與了從鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)到先天免疫反應和程序性細胞死亡的眾多生物學過程［3］。

哺乳動物的線粒體含有1500 多種蛋白質，但只有13種OXPHOS的蛋白質（線蟲中有12種）是由線粒體DNA（mtDNA）編碼而成［4］。因此線粒體內的蛋白質組由線粒體基因編碼蛋白和核基因編碼蛋白共同構成。核基因編碼的蛋白質首先在細胞質中翻譯，再被靶向導入，并分選到線粒體的不同區(qū)室中，如進入線粒體基質內、定位在線粒體內膜或者外膜上、游離在IMS 內部等［5］。這些蛋白質在進入線粒體后會先進行高度折疊，接著與mtDNA 編碼的蛋白質亞基按照固定比例組裝成有功能的大分子蛋白質復合物。這種線粒體內的組裝主要依靠線粒體分子伴侶［6-8］和蛋白酶［9］完成。線粒體熱休克蛋白70 （mitochondrial heat shock protein 70，mtHsp70）是一個重要的分子伴侶蛋白，它與基質側的內膜導入復合物有關，并積極介導新生蛋白的導入和折疊。另外，線粒體編碼的熱休克蛋白相關蛋白1（translocon-associated protein 1，TRAP1/mtHsp90）和少量核編碼的大分子伴侶熱休克蛋白60/熱休克蛋白10（heat shock protein 60/heat shock protein 10，Hsp60/10）復合物，也促進了線粒體基質定位蛋白質的折疊［6-8］。線粒體核糖體［10］和呼吸鏈成分［11］則由這些線粒體內的分子伴侶進行組裝。線粒體中的多種蛋白酶也是維持其內部蛋白質穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)因子?；|中含有Lon 蛋 白 酶 同 源 物（Lon protease homolog，mitochondrial，LonP）和人酪蛋白水解線粒體基質肽酶蛋白水解亞基同源物 （caseinolytic mitochondrial matrix peptidase proteolytic subunit，ClpP）兩種主要的蛋白酶復合物［9］，用來降解含有特殊結構的肽鏈，從而促進降解線粒體中大多數受損的蛋白質。

2 線粒體的蛋白質穩(wěn)態(tài)與UPRmt

蛋 白 質 穩(wěn) 態(tài) （proteostasis， protein homeostasis）是指在特定時間點細胞內蛋白質組中的特定蛋白質合成、折疊與去折疊、修飾與降解等過程達到的一種平衡狀態(tài)［12］。由于線粒體的多種功能依賴于復雜的蛋白質網絡，因此蛋白質穩(wěn)態(tài)對于線粒體來說至關重要。

在復雜性層次不同的生物中，線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)防御通路的缺陷會對機體的健康和衰老產生重大影響。許多編碼調控線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)機制的基因突變會導致蛋白質穩(wěn)態(tài)崩潰的加劇，最終表現為衰老相關疾病。此外，急性環(huán)境損傷，如暴露在以線粒體為靶標的殺蟲劑、除草劑和抗生素中，會產生大量的錯誤蛋白，導致線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)平衡的過度負載，并且擾亂線粒體穩(wěn)態(tài)。

蛋白質折疊穩(wěn)態(tài)是細胞適應性的核心，生命體在對壓力的抗爭中進化出多種反應用以保持機體的穩(wěn)態(tài)，其中很重要的一種反饋機制就是未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）。這種反應首先在內質網中被發(fā)現［13］，當內質網腔中積累大量的未折疊蛋白或錯誤蛋白，這種信號被分子伴侶識別并傳導到細胞核中，通過轉錄因子促進內質網相關分子伴侶的轉錄誘導，一方面幫助未折疊的蛋白質進行折疊，一方面抑制翻譯從而降低折疊的負荷［14］。在線粒體中，也存在相似的蛋白質反饋機制，稱之為UPRmt。細胞采用質量控制（quality control）機制來積極監(jiān)測線粒體功能，在出現線粒體損傷時啟動UPRmt進行保護。UPRmt能夠將線粒體應激信號傳遞至細胞核，以啟動對蛋白酶和分子伴侶等細胞核編碼的線粒體保護基因的轉錄［15］。UPRmt需要激活廣泛的基因表達來抵消線粒體應激，同時染色質修飾相關的酶會誘導染色質結構發(fā)生改變，從而影響相關基因的轉錄水平。此外，UPRmt的激活也會導致大量的代謝重組，如上調抗氧化酶的表達，激活與糖酵解相關的基因并抑制與氧化磷酸化相關的基因［16］，從而重置細胞代謝狀態(tài)。

引起UPRmt激活的因素十分廣泛，主要包括阻斷線粒體翻譯［17］、核DNA（nDNA）與線粒體DNA 翻譯 之間 的不 均衡［17］、線 粒 體DNA 的 缺失［18］、表達錯誤折疊的蛋白質［19］、靶向損傷線粒體伴侶或蛋白酶［20］、過量的ROS［21］和電子傳遞鏈損傷［22］等。激活UPRmt反應對于機體而言能夠保護細胞免受更廣泛的線粒體應激，可以調節(jié)蛋白質穩(wěn)態(tài)［23］、引起代謝重組［15-16］、協(xié)調電子傳遞鏈組分和核基因組的表達［17］、激活免疫反應［24-25］、調節(jié)發(fā)育［26］、保護心臟［27］、延長壽命等［22，28-29］。

3 UPRmt的相關信號通路與傳遞

線粒體作為一個有著雙層膜結構的細胞器，與細胞質之間的信息或蛋白質交流有著較為嚴格的獨特性質，不能共享細胞質中普適的維持蛋白質穩(wěn)態(tài)的分子機制。因此，在這種特殊的條件下，線粒體進化出了一種細胞器之間的網絡信號傳遞機制，主要通過線粒體-細胞核之間的信號通路進行UPRmt的信號傳導，從而達到調節(jié)線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)、應對壓力、保證生存等目的。

在線蟲中，壓力相關轉錄激活因子1（activating transcription factor associated with stress-1，ATFS-1） 是研究得最透徹的UPRmt相關信號分子［18］。它是哺乳動物細胞中轉錄激活因子ATF5的同源異構體，是一種有著堿性亮氨酸拉鏈結構域（basic leucine zipper domain，bZPIP） 的bZIP 蛋白［30］。作為UPRmt的主要激活因子，ATFS-1 蛋白既包含C 端的核定位序列（nuclear localization sequence，NLS），又具有N 端的線粒體定位序列（mitochondrial localization sequence，MLS），并且在不同的壓力條件下有著相應的定位策略，極其適合將線粒體應激傳遞給細胞核［15］。在無壓力的基礎條件下，由于線粒體膜電位較高，蛋白質向線粒體的運輸十分充沛，ATFS-1 通過N端的MLS 序列優(yōu)先進入線粒體。一旦輸入線粒體，其中的蛋白酶家族成員LonP 將其迅速降解至無法檢測的水平。這時ATFS-1 并不會影響線粒體內部蛋白質的正常環(huán)境。然而，當線粒體感受到外界壓力，線粒體蛋白質的輸入通道關閉［31］，ATFS-1蛋白N端的MLS將不能正常發(fā)揮功效，導致ATFS-1 蛋白在細胞質中大量積聚，促使其通過C端的核定位序列進入細胞核中［15］。當ATFS-1順利進入細胞核后，會激活核基因組轉錄從而激活UPRmt，以達到對線粒體壓力進行的反饋調控。染色質免疫共沉淀測序實驗表明，ATFS-1 在進入細胞核后，促進了線粒體分子伴侶基因、ROS 解毒基因、糖酵解基因、先天免疫基因等上調，抑制了TCA和OXPHOS基因的產生，從而多方面調節(jié)線粒體蛋白質的穩(wěn)態(tài)［32］。

然而，ATFS-1并不是激活UPRmt的唯一轉錄因子。在700 多個激活UPRmt的實驗中，只有400 多個是通過ATFS-1轉錄因子激活［15］。因此，還存在著其他多種可以激活UPRmt的信號通路。泛素樣蛋白5（ubiquitin-like protein 5，UBL-5）［23］以及果蠅前心室缺陷蛋白同源物1（defective proventriculus in drosophila homolog 1，DVE-1）［33］是在線蟲中最早發(fā)現的可以引起UPRmt的信號分子。UBL-5在細胞核中的累積指示著線粒體應激反應，并且與后續(xù)的蛋白質翻譯后修飾相關［23］。而DVE-1 作為一種轉錄因子，會和輔因子UBL-5 形成物理上的相互作用，組成復合物，從而在線粒體應激時調節(jié)核內參與線粒體細胞內穩(wěn)態(tài)的分子伴侶mtHsp70 和Hsp60 的基因轉錄［33］。后續(xù)相關研究也發(fā)現，DVE-1 與UBL-5 的聯(lián)合作用也受到組蛋白甲基轉移 酶2 （histone methyltransferase-like 2，MET-2）與其輔因子異常細胞譜系蛋白LIN-65 的調控［28］。正因為UPRmt的完全激活過程需要染色質的重塑，表觀遺傳學相關的信號通路也是UPRmt調節(jié)的重要因素。除了甲基轉移酶MET-2 和其輔因子LIN-65之外，兩種組蛋白去甲基轉移酶十文字域蛋白JMJD-3.1（jumonji domain protein 3.1）與JMJD-1.2（jumonji domain protein 1.2）也是參與UPRmt的重要信號分子［29］。在UPRmt的狀態(tài)下，組蛋白H3K9通過MET-2 大量二甲基化，DVE-1 與LIN-65 在核中聚集，細胞核緊縮，整體基因沉默［28］；與此同時，JMJD-3.1 與JMJD-1.2 共同作用，將三甲基化的H3K9去除兩個甲基，使之成為具有活性的一甲基化的組蛋白，釋放DNA［29］，招募ATFS-1 和DVE-1等UPRmt相關的轉錄因子，大量調節(jié)相關分子的轉錄與翻譯，從而更好地對抗壓力，維持線粒體穩(wěn)態(tài)。最新研究也發(fā)現，除了組蛋白的甲基化參與了UPRmt的調節(jié)，組蛋白的乙酰化也在UPRmt的調控中起著重要的作用。在線蟲中組蛋白去乙?；?（histone deacetylase，HDA-1）同樣也是激活UPRmt所必須的分子，它和DVE-1 一起調節(jié)UPRmt相關基因的轉錄［34］。同年，另一研究也發(fā)現，包含有HDA-1 的核小體重塑和組蛋白去乙?；笍秃?物NuRD （nucleosome remodelling and histone deacetylase）通過感受線粒體壓力條件下乙酰輔酶A水平的降低，誘導DVE-1的核積累，從而降低組蛋白乙酰化的水平，激活UPRmt反應且延長了線蟲的壽命［35］。以上研究表明，近年來生物學界研究的熱點——表觀遺傳，也與UPRmt有著密不可分的聯(lián)系。

此外，還有一種全新且獨立于ATFS-1 與DVE-1 這兩個常見轉錄因子的信號通路，也可以激活UPRmt。鞘氨酸肌醇激酶1 （sphingosine kinase-1，SPHK-1）［36］就是這個信號通路中最重要的分子之一，在感受到線粒體壓力后，SPHK-1 會在線粒體外膜有一個快速且可逆的定位，且隨之催化鞘氨醇（sphingosine，SPH）轉化為1-磷酸鞘氨醇（S1P）。而S1P可能會作為一種分泌信號對壓力進行傳遞，或者作為細胞內信號分子激活UPRmt。此方面相關的下游分子機制仍不明確，但為UPRmt的激活提出了一個全新的胞內信號通路，擴展了對UPRmt的理解（圖1）。

Fig.1 Cell-autonomous UPRmt-related signaling pathways圖1 細胞自主性UPRmt相關信號通路

4 組織間的UPRmt傳導通路

上述有關信號通路的研究都是發(fā)生在同一細胞內，是細胞自主性UPRmt的表現。然而，對于線蟲線粒體功能研究表明，UPRmt信號不僅在那些正在經歷線粒體應激的細胞內發(fā)生，還會在組織間進行傳遞，同時產生一種細胞非自主性的UPRmt。在最初的研究中發(fā)現，當特異性地降低或敲除線蟲神經元中線粒體電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）復合物亞基時，不僅會激活神經組織自身的UPRmt，還會引發(fā)腸道組織的UPRmt［22］。由于技術原因，當時并未發(fā)現是哪些因子引起組織間的UPRmt，于是類比細胞因子“cytokine”，研究者將這些由于線粒體應激而產生的未知因子命名為“mitokine”。然而，隨著線粒體穩(wěn)態(tài)、線粒體UPRmt研究的深入，目前已經發(fā)現多種分泌因子參與了組織間UPRmt的信號傳遞。

5-羥色胺（5-HT）是一種抑制型的小分子單胺類神經遞質，在神經元中有著廣泛的分布。它是參與組織間UPRmt信號傳遞的重要分泌因子之一［37］。在神經組織中特異性表達多聚谷氨酰胺40（polyQ40）蛋白，可以誘導神經細胞產生UPRmt信號，激活突觸囊泡外泌相關的鈣依賴分泌激活因子同源物UNC-31和5-HT合成的關鍵酶——5-羥色氨酸羥化酶TPH-1，分泌并釋放5-HT 進行組織間的信號傳導，從而引起下游腸道內細胞非自主性UPRmt的激活［37］。

除了5-HT這種小分子神經遞質依賴的信號傳遞途徑外，神經肽也在細胞非自主性UPRmt中起重要作用。3個感受神經元ASK、AWC、AWA和1個中間神經元AIA會組成感知和傳遞線粒體應激的神經通路，在這個神經通路中特異性地引發(fā)UPRmt后，FMRF（苯丙氨酰-甲硫氨酰-精氨酰-苯丙氨酰胺，H-Phe-Met-Arg-Phe-NH2）類似神經肽FLP-2隨之分泌釋放，傳遞神經細胞中產生的線粒體壓力信號，從而誘導腸道細胞非自主性UPRmt的產生［38］。

此外，胞間分泌的其他因子也可以參與細胞非自主性UPRmt的信號傳遞。Wnt信號通路常用于臨近細胞之間的通信（旁分泌）或同個細胞自身的通信（自分泌），是一系列多功能且常見的分泌因子［39］。逆轉運復合體中的組分液泡蛋白分選同源物VPS-35 與Wnt 分泌因子MIG-14 組成囊泡復合物，運輸并分泌Wnt蛋白配體EGL-20，EGL-20蛋白再與腸道細胞膜上的Frizzled 受體相結合，共同穩(wěn)定β連環(huán)蛋白（β-catenin），使之進入腸道細胞核內，從而與轉錄因子共同誘導腸道細胞產生細胞非自主性的UPRmt［40］。雖然機理并未清晰，EGL-20介導的細胞非自主性UPRmt產生的過程也是依賴5-HT的［40］。最新研究還發(fā)現，促卵泡激素G蛋白偶聯(lián)受體1（follicle stimulating hormone receptor 1，FSHR-1）在神經元中的特異性表達也可以經由一系列信號傳導，激活腸道細胞中的SPHK-1，促進SPH向S1P的轉化，從而激活腸道細胞非自主性的UPRmt反應［41］。

經過系列實驗，已經鑒定出了多種神經到腸道組織間通訊的信號分子，并且檢測到了腸道組織中細胞非自主性UPRmt的激活，然而腸道組織感受UPRmt信號的表面受體及其信號傳遞機制仍不清晰。

以上研究均為細胞非自主性UPRmt信號在神經元與腸道細胞之間的傳遞。除此之外，這種通訊也可以在線蟲生殖細胞與腸道細胞之間進行。在超級長壽的daf-2：rsks-1雙突變線蟲的生殖細胞中存在一系列蛋白質翻譯水平的改變，導致線粒體中細胞色素C蛋白CYC-2.1下調，進而激活腸道細胞中的UPRmt，并顯著延長線蟲壽命［42］。然而，這種生殖細胞到腸道細胞之間進行傳遞的“g-mitokine”（germline-mitokine）仍未發(fā)現。

綜上所述，細胞非自主性UPRmt的分子機制仍有許多不明確之處，不同組織之間可能會有更多全新的細胞非自主性傳遞機制，下游組織細胞表面受體的激活機制有待研究，還有更多線粒體相關的分泌因子“mitokine”亟待發(fā)掘（圖2，3）。

Fig.2 Cellular non-autonomous UPRmt-related signaling pathways between nerval and intestinal cells圖2 神經細胞與腸道細胞間的細胞非自主性UPRmt相關信號通路

Fig.3 Cellular non-autonomous UPRmt-related signaling pathway between germline and intestinal cells圖3 生殖細胞與腸道細胞間的細胞非自主性UPRmt相關信號通路

5 UPRmt與線蟲壽命

UPRmt在細胞與組織水平的主要作用是緩解線粒體壓力，投射在整個機體中，則會產生多種保護性功能。多項研究證明，引起UPRmt產生的相關信號分子在延長壽命方面發(fā)揮了重要作用。例如，過表達組蛋白脫甲基酶JMJD-2.1可以激活UPRmt并延長線蟲的壽命［29］，過表達Wnt/EGL-20可以激活細胞非自主UPRmt，并延長線蟲壽命［40］。

適度進行線粒體平衡的擾動可以延長線蟲的壽命，且與UPRmt的激活存在很強的相關性。其中重要的一點就是改變了線粒體內nDNA 與mtDNA 翻譯蛋白之間的比例，產生了翻譯的不均衡，從而激活UPRmt，并且對壽命增加有著極強的正反饋作用。如雷帕霉素抑制TOR 信號以改變nDNA 的翻譯，以UBL-5依賴性的方式誘導UPRmt，并使線蟲壽命延長了16%，這與ATP 水平增加，及nDNA/mtDNA 氧化磷酸化蛋白比率改變有關［43-44］。在表觀遺傳閱讀器BAZ-2 和H3K9 甲基轉移酶SET-6 基因突變的線蟲中，也發(fā)現了nDNA/mtDNA 翻譯水平的不均衡能夠激發(fā)UPRmt并使線蟲壽命延長［45］。此外，白藜蘆醇作為具有延壽功能的添加藥物，也可以誘導肝細胞中的nDNA編碼蛋白失衡，并通過UBL-5 激發(fā)UPRmt，延長線蟲壽命，并且增加呼吸作用，保持ATP水平和檸檬酸合成酶活性［43-44］。

另一方面，適當敲低mtDNA或干擾mtDNA的正常翻譯也可以激活UPRmt并延長壽命。例如，當線粒體暴露在低劑量的溴化乙錠中時，會特異性地抑制mtDNA 的轉錄，使nDNA/mtDNA 翻譯不均衡，誘發(fā)UPRmt，引起壽命的延長［46］。而特異性干擾mtDNA 編碼的蛋白基因，如用RNAi 的方法降低 線 粒 體 小 核 糖 體 蛋 白MRPS-5［17］、 降 低OXPHOS復合物IV中的細胞色素氧化酶組裝蛋白1（cytochrome oxidase assembly protein 1，CCO-1）［22］、或者降低富含亮氨酸的PPR 基序蛋白LRPPRC［47］表達水平，都可激活線蟲的UPRmt，并延長壽命。

以上實驗證明，通過多種方法影響線粒體內nDNA編碼蛋白與mtDNA編碼蛋白之間的不均衡，可以有效誘導UPRmt的發(fā)生，并且對壽命有著延長的效果。然而，UPRmt的激活并不是機體壽命延長的充分條件。例如，降低OXPHOS 復合物II 琥珀酸脫氫酶的線蟲同源物MEV-1會激活UPRmt，但并不會延長線蟲的壽命［22，48］。這可能是由于MEV-1的所有亞基是由nDNA單獨編碼，而不是由nDNA與mtDNA共同編碼，降低MEV-1不會產生這種不同來源蛋白質復合物的配比失衡，因此并不會延長線蟲壽命。此外，經過RNAi篩選實驗也發(fā)現，并不是所有引發(fā)UPRmt的基因都可以延長壽命，且atfs-1功能獲得突變（gain of function）中有UPRmt的組成性活性，但蟲株并未顯示出壽命延長的表型，其中的內在機制仍不清晰［49］。

除了激活UPRmt可以直接引起機體壽命延長之外，生物機體的長壽效果同時還需要線粒體其他多方面應激反應途徑的激活。NAD+是調節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的重要輔助因子，在老年線蟲中表達水平大幅降低，增加NAD+的水平與過表達的人源sirtuin 同源物SIR-2.1 相互作用激活UPRmt；同時，增加的NAD+水平也激活了FOXO 調控細胞超氧化物歧化酶SOD-3通路，UPRmt和ROS防御的聯(lián)合激活可以抑制線蟲衰老相關的衰退，從而達到延長壽命的效果［50］。線蟲神經細胞中的行為衰老調控基因rgba-1可以表達多種神經肽，它可與神經肽受體家族NPR-28 結合，并且通過調控SIR-2.1 激活的UPRmt通路調節(jié)線蟲壽命［51］。線粒體產生的ROS也通過細胞程序化死亡機制共同增加壽命［52］。以上多種作用與UPRmt一起，共同維持線粒體穩(wěn)態(tài)，調節(jié)壽命，從而保證生命體的健康存活。

6 總結與展望

近十年來，有關UPRmt的研究已經被證實遠超出了其維持蛋白質穩(wěn)態(tài)的基本功能。多種UPRmt信號直接參與蛋白質轉錄以及染色質重塑，也影響衰老相關的線粒體功能。這些研究表明，該領域將在調控模式和生理作用等方面得到進一步發(fā)展。然而，蛋白質未折疊反應也是一把雙刃劍，雖然UPRmt的短期激活可能是有益的，并可能作為未來多種疾病的治療靶點，但長期激活這種反應的影響尚不完全清晰，可能會影響線粒體的正常功能，這對生命體是否能健康存活也是一種挑戰(zhàn)。由于UPRmt研究的主要機制已經較為清晰［53］，近五年來，相關研究的重點主要放在表觀遺傳與UPRmt以及細胞間非自主性UPRmt的調控機制上。

本文系統(tǒng)性地總結了UPRmt細胞內與細胞間信號轉導的相關機制，詳細介紹了UPRmt激活的基礎信號通路ATFS-1/DVE-1/UBL-5 等，并且也將近年來表觀遺傳對UPRmt的調控機制進行了總結，發(fā)現組蛋白的甲基化相關酶，如MET-2 和JMJD 家族，以及組蛋白的乙酰相關酶如包含有HDA-1的NuRD復合物都可以參與線粒體壓力后的翻譯，從而維持線粒體穩(wěn)態(tài)，恢復機體的健康。另一方面，隨著組織間細胞非自主性UPRmt激活機制研究的深入，已經發(fā)現多種“mitokine”參與組織間線粒體壓力信號的傳遞，并且也發(fā)現多種組織，如神經細胞和生殖細胞，都參與到了這種細胞非自主性的信號傳遞中去。這很可能是生命體進化出的一種自我保護與修復的機制，若所有細胞都必須歷經外界壓力造成的損傷再進行“按部就班”地修復，必將對機體的健康與正常運作造成不可忽視的影響，而這種組織間的信號傳遞相當于一個“預警”機制，提前激活了下游壓力正常組織的修復效應，從而更加迅速高效地應對外界損傷帶來的挑戰(zhàn)。

此外，本文也討論了UPRmt對于壽命的影響。雖然，從壓力回復等方面來說，UPRmt在很大程度上是有益的，通過激活相關基因的轉錄與蛋白質的翻譯，維持蛋白質穩(wěn)態(tài)，引起代謝重組，誘導一系列壓力應激反應的激活，進而延長機體的壽命，但是這種激活對于延壽效果來說并不是充分且必要的條件。也許壽命延長的效果僅僅是UPRmt對于壓力緩解帶來的一種附加功效，或者說，輕微、短期、有限定條件的UPRmt可以延長壽命，而強烈、長期、普遍性的UPRmt激活可能與延壽效果并不相關。本文對UPRmt相關的機制以及最新研究做了詳細且系統(tǒng)的介紹，為日后的進一步研究提供了參考。

最后，ATFS-1 和DVE-1 等相關轉錄因子如何獨立激活UPRmt的機制尚未完全清晰，UPRmt與組蛋白修飾相關的機制也有疑點亟待發(fā)掘，細胞非自主性UPRmt的組織間傳遞的信號分子也并不完全明確，壓力信號在胞質與細胞核內傳導方式依舊有極大的發(fā)掘空間，UPRmt有關壽命的調控機制也仍需研究，這些問題還需要日后更多的實驗使人們對UPRmt領域的認知更加完善。