楊新榮，竇 霞，李國(guó)峰，宋沁潔，李咸慰，吳紅偉，李東輝，李越峰*

柚皮苷藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

楊新榮1, 2, 3，竇 霞3，李國(guó)峰1, 2，宋沁潔1, 2，李咸慰1, 2，吳紅偉1, 2，李東輝1, 2，李越峰1, 2*

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心，甘肅 蘭州 730000 3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

柚皮苷是骨碎補(bǔ)、枳實(shí)、枳殼、化橘紅等中藥的主要藥效成分，具有抗骨質(zhì)疏松、抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤、改善心肌損傷、改善肝損傷、防治糖尿病及并發(fā)癥和調(diào)血脂等藥理作用。通過(guò)分析歸納有關(guān)柚皮苷的大量文獻(xiàn)，對(duì)其藥理作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其合理應(yīng)用和藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

柚皮苷；抗骨質(zhì)疏松；抗氧化；抗炎；抗腫瘤；防治糖尿病并發(fā)癥

柚皮苷又稱柚苷、柑桔苷、異橙皮苷，化學(xué)名為4,5,7-三羥基黃烷酮-7-鼠李糖苷，為無(wú)色針狀結(jié)晶性粉末，難溶于冷水，味極苦[1]，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。其為一種天然黃酮類化合物，為骨碎補(bǔ)、枳實(shí)、枳殼和化橘紅等中藥的主要藥效成分[2]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷具有抗骨質(zhì)疏松[3]，抗氧化、抗炎[4]，抗菌[5]、抗腫瘤[6]、改善心肌損傷[7]、改善肝損傷[8]、防治糖尿病及并發(fā)癥[4,9]和調(diào)血脂[9]等作用，具有潛在臨床應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)價(jià)值。但其在人體內(nèi)吸收差、生物利用度低的缺點(diǎn)也嚴(yán)重限制了它的進(jìn)一步發(fā)展[10]。因此，本文通過(guò)總結(jié)柚皮苷的藥理作用及其機(jī)制，并對(duì)其新藥開(kāi)發(fā)進(jìn)行探討，以期為柚皮苷的合理使用提供參考。

圖1 柚皮苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 抗骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是一種由多種原因引起骨密度（bone mineral density，BMD）和骨質(zhì)量下降的全身性骨骼系統(tǒng)疾病，多發(fā)病于老年人群[11-12]。其在老年人群中的患病率高于1/3，嚴(yán)重危害人們的生命健康[13-14]。目前，臨床上常見(jiàn)的防治骨質(zhì)疏松的藥物以抑制骨吸收為主，但不良反應(yīng)較大[15]。而以柚皮苷為代表的中藥單體化合物在骨質(zhì)疏松的治療方面不僅不良反應(yīng)小、深受患者認(rèn)可，還引起了眾多學(xué)者的關(guān)注[16-17]。研究表明柚皮苷具有促進(jìn)骨折愈合、改善大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的作用，這可能與其上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）蛋白，升高股骨BMD有關(guān)[18]。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠降低模型組大鼠體內(nèi)的骨質(zhì)量系數(shù)、骨長(zhǎng)度、骨灰分、鈣和磷含量，能夠顯著改善大鼠骨質(zhì)疏松癥狀[19]。此外，Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷不僅能劑量相關(guān)性地增強(qiáng)大鼠BMD、小梁厚度、骨礦化和機(jī)械強(qiáng)度，還可以顯著減少體外骨吸收。而王飛等[21]通過(guò)觀察柚皮苷與實(shí)驗(yàn)性兔子膝關(guān)節(jié)軟骨損傷模型的相互作用發(fā)現(xiàn)，柚皮苷可以促進(jìn)模型組內(nèi)軟骨損傷面積減小、肉芽組織生長(zhǎng)。李風(fēng)波等[22]通過(guò)小鼠單核細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柚皮苷能夠通過(guò)下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表達(dá)、促進(jìn)Bcl-2相關(guān)X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表達(dá)來(lái)抑制小鼠破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，進(jìn)一步促進(jìn)其凋亡。且其還能夠通過(guò)協(xié)同BMP-2表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞活性[23]。綜上所述，柚皮苷在骨質(zhì)疏松性骨損傷的治療中有顯著優(yōu)勢(shì)，具有防治骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合和修復(fù)軟骨損傷的作用。其機(jī)制可能與柚皮苷通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)BMP-7、BMP-2、BFGF、BMD和Bcl-2、MMP-9、Bax等蛋白和基因表達(dá)水平，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其凋亡，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨質(zhì)量和BMD升高有關(guān)（圖2）。但有關(guān)柚皮苷防治骨質(zhì)疏松的臨床報(bào)道較少，需要在今后的研究中加強(qiáng)。

2 抗氧化

大量研究表明，自由基的氧化與人體多種疾病的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系[24]。其在人體內(nèi)經(jīng)氧化反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生氧化性極高的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），該自由基會(huì)通過(guò)一系列氧化反應(yīng)來(lái)破壞人體內(nèi)器官[25-26]。而研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷能通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化防御蛋白表達(dá)[27]，清除自由基，提高體內(nèi)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）活性發(fā)揮機(jī)體總抗氧化能力[28-29]。姜翠翠等[30]通過(guò)對(duì)比柚皮苷與抗壞血酸對(duì)1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的清除能力發(fā)現(xiàn)，柚皮苷具有較好的清除DPPH自由基的作用。另有研究也發(fā)現(xiàn)柚皮苷不僅能夠清除模型組大鼠肝細(xì)胞內(nèi)超氧自由基和DPPH自由基，還可以拮抗2,2′-偶氮二(2-甲基丙基咪)二鹽酸鹽（2,2′-azobis-2-methyl-propanimidamide，AAPH）自由基對(duì)紅細(xì)胞的攻擊，具有保護(hù)紅細(xì)胞、顯著降低紅細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下溶血率的作用；并指出當(dāng)柚皮苷的質(zhì)量濃度為8 μg/mL時(shí)，對(duì)2,2′-聯(lián)氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸［2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)，ABTS］自由基的清除作用最強(qiáng)[31-32]。

圖2 柚皮苷抗骨質(zhì)疏松作用機(jī)制

此外，袁媛等[33]發(fā)現(xiàn)以柚皮苷連續(xù)ig模型組小鼠14 d后，小鼠體內(nèi)SOD、還原性谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）和谷胱甘肽-轉(zhuǎn)移酶（glutathione-transferase，GST）的含量均有升高，而丙二醛（malondialdehyde，MDA）和髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的含量卻顯著下降。而車飆等[34]也發(fā)現(xiàn)柚皮苷具有增加紫外線照射所致小鼠皮膚損傷組織中SOD和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低MDA、ROS含量的雙向作用。綜上發(fā)現(xiàn)柚皮苷具有顯著的抗氧化、改善氧化損傷作用，具有開(kāi)發(fā)為天然抗氧化劑的一定藥理價(jià)值。其抗氧化的主要機(jī)制可能與柚皮苷清除DPPH、AAPH和ABTS等自由基，拮抗其對(duì)細(xì)胞的攻擊，抑制ROS的生成量，阻斷機(jī)體氧化反應(yīng)；調(diào)控SOD、GSH、GST、MDA、MPO等體內(nèi)多種氧化酶含量，修復(fù)機(jī)體氧化應(yīng)激損傷有關(guān)（圖3）。但其是通過(guò)哪種方式來(lái)清除自由基的目前尚未有研究確切說(shuō)明，有待后續(xù)實(shí)驗(yàn)深入探討。

3 抗炎

炎癥是一個(gè)復(fù)雜的免疫反應(yīng)過(guò)程，不但能夠抑制微生物感染、促進(jìn)損傷組織恢復(fù)，而且也會(huì)產(chǎn)生加劇組織損傷等不良后果[35]。相關(guān)研究表明柚皮苷具有良好的抗炎作用，能夠改善內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的炎癥損傷，具有抑制炎癥模型中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-1β的蛋白和基因表達(dá)水平，降低白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度的作用[36-37]。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)柚皮苷與絲膠蛋白聯(lián)合應(yīng)用對(duì)相關(guān)炎癥因子的抑制作用要明顯強(qiáng)于單獨(dú)的柚皮苷或絲膠蛋白，表明柚皮苷聯(lián)合用藥對(duì)提高臨床療效、改善機(jī)體耐受藥性和發(fā)揮最佳抗炎藥效有重要意義[38]。此外，另有研究表明柚皮苷能夠通過(guò)抑制IL-17、IL-10等相關(guān)炎癥因子，抑制大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA），且抑制作用呈劑量相關(guān)性[39]。且還發(fā)現(xiàn)當(dāng)柚皮苷的劑量為200 mg/kg時(shí)，其在體內(nèi)和體外對(duì)骨關(guān)節(jié)炎均有顯著的抑制作用[40-41]，這可能與其拮抗IL-1β、抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥信號(hào)通路有關(guān)。綜上所述，柚皮苷不僅具有顯著改善實(shí)驗(yàn)細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物炎癥的作用，還具有協(xié)同增效和提高藥物耐受性的作用，在炎癥防治方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，這對(duì)以傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)、結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)、開(kāi)發(fā)適應(yīng)臨床疾病的抗炎新藥研究具有重要意義。其相關(guān)機(jī)制可能與柚皮苷下調(diào)相關(guān)炎癥蛋白和基因表達(dá)、抑制NF-κB和NLRP3炎癥信號(hào)通路有關(guān)（圖4）。但不清楚其具體抑制了通路中的哪個(gè)蛋白因子，需要在今后加強(qiáng)該方向的實(shí)驗(yàn)研究。

圖3 柚皮苷的抗氧化作用機(jī)制

圖4 柚皮苷的抗炎作用機(jī)制

4 抗菌

近年來(lái)，各種病原菌的感染頻發(fā)、耐藥性增強(qiáng)，嚴(yán)重危害人們的健康[42]。而研究顯示柚皮苷在相關(guān)病原菌的防治中有顯著作用[43-44]。吳澤鈺[45]研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷對(duì)變形鏈球菌、血鏈球菌、遠(yuǎn)緣鏈球菌、黏性放線菌、內(nèi)氏放線菌和嗜酸乳桿菌的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）分別是1、0.5、0.5、0.5、1、1 g/L；最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC）分別為2、1、1、1、2、2 g/L，且還發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠破壞以上病原菌的正常生長(zhǎng)、產(chǎn)酸、產(chǎn)糖和黏附功能。同時(shí)，另有研究表明柚皮苷對(duì)黏性放線菌和牙齦卟啉單胞菌的抑制作用呈時(shí)間和濃度相關(guān)性[46]。此外，Dey等[47]通過(guò)對(duì)比柚皮苷與抗生素、環(huán)丙沙星和四環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌生物膜的聯(lián)合治療作用，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)治療相比，柚皮苷能夠增強(qiáng)環(huán)丙沙星和四環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌生物膜的療效。綜上發(fā)現(xiàn)柚皮苷對(duì)以上病原菌有顯著的抑制作用，其不僅能夠單獨(dú)抗菌，還可以在聯(lián)合用藥中提高其他抗菌藥物的藥效，這對(duì)今后臨床上抗菌治療有一定參考價(jià)值。其機(jī)制可能與直接破壞病原菌生長(zhǎng)環(huán)境，抑制其增殖，減弱其產(chǎn)生危害物質(zhì)有關(guān)（圖5）。但有關(guān)其是如何破壞病原菌的具體機(jī)制尚不清楚，有待在今后的研究中加強(qiáng)。

圖5 柚皮苷的抗菌作用機(jī)制

5 抗腫瘤

腫瘤嚴(yán)重威脅著人類生存和社會(huì)發(fā)展，具有潛伏期長(zhǎng)、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)，其發(fā)病與環(huán)境、情感、年齡、飲食等多種因素相關(guān)[48]。有關(guān)研究表明柚皮苷在抗腫瘤方面有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)骨肉瘤MG63細(xì)胞、膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用[49-50]。Fujiwara等[51]指出柚皮苷能夠增強(qiáng)小鼠局部淋巴結(jié)中IL-1β、IL-12和CD169的表達(dá)，能夠通過(guò)誘導(dǎo)淋巴結(jié)中CD169陽(yáng)性巨噬細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。另有大量研究表明柚皮苷不僅可以促進(jìn)宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡，抑制HeLa細(xì)胞增殖和遷移，還可以增強(qiáng)對(duì)結(jié)腸癌SW620細(xì)胞的抑制率、凋亡率[52-53]。此外，有學(xué)者[54-55]發(fā)現(xiàn)柚皮苷還可以增強(qiáng)順鉑藥效、降低人肺癌A549細(xì)胞的耐藥性，協(xié)同順鉑一起抑制A549細(xì)胞，并能夠有效延長(zhǎng)肺癌患者生存期；且Chen等[56]也發(fā)現(xiàn)柚皮苷不僅能夠抑制人肺癌H69AR細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能夠促進(jìn)其凋亡。而Zhou等[57]通過(guò)觀察柚皮苷對(duì)甲狀腺癌SW1736細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，其同樣能夠抑制SW1736細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，具有一定抗甲狀腺癌的作用。綜上對(duì)比發(fā)現(xiàn)，柚皮苷在抗骨肉瘤、膠質(zhì)瘤、宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、甲狀腺癌等腫瘤細(xì)胞方面具有一定作用。其機(jī)制可能與直接破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移有關(guān)；同時(shí)，其誘導(dǎo)增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)、協(xié)同并增強(qiáng)抗腫瘤藥物活性、降低腫瘤細(xì)胞耐藥性的作用也可能是抑制腫瘤細(xì)胞的有效途徑（圖6）。但柚皮苷在體內(nèi)抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究較少，目前缺少這一方面的相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)該將其作為今后的研究重點(diǎn)。

6 改善心肌損傷

心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，常會(huì)出現(xiàn)心肌損傷，如果救治不及時(shí)，會(huì)進(jìn)一步加重疾病，危害人們健康。研究發(fā)現(xiàn)造成心肌損傷的因素復(fù)雜，常見(jiàn)的有炎癥損傷、心肌缺血-再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MI/RI）、缺氧-復(fù)氧損傷（hypoxia-reoxygenation，H/R）、氧化應(yīng)激損傷、毒性損傷、肥大損傷以及內(nèi)環(huán)境紊亂損傷等[58]。而相關(guān)研究表明柚皮苷對(duì)常見(jiàn)原因的心肌損傷有一定防治作用[59]。Liu等[60]以柚皮苷連續(xù)ig給藥治療LPS誘導(dǎo)的小鼠早期心肌損傷模型10 d，發(fā)現(xiàn)其體質(zhì)量顯著減輕，血清內(nèi)炎癥因子含量和Bax與Bcl-2的比例均有降低。劉丹等[61]通過(guò)建立大鼠MI/RI細(xì)胞凋亡模型，ig柚皮苷1次/d，7 d后發(fā)現(xiàn)大鼠心肌細(xì)胞凋亡數(shù)下降、心肌組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulatory protein 78，GRP78）表達(dá)水平顯著降低。此外，大量研究表明柚皮苷能夠改善多種原因引起的MI/RI[62-63]，其不僅能夠抑制心肌組織NF-κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）蛋白磷酸化，阻斷MI/RI后NF-κB通路的激活，還能夠改善H/R型心肌細(xì)胞系H9c2細(xì)胞的損傷、降低細(xì)胞凋亡率[64-65]。而另有研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷還可以通過(guò)下調(diào)IL-6、NF-κB蛋白表達(dá)水平，改善H2O2（氧化應(yīng)激型）和高糖（高糖毒性型）分別誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞損傷[66-67]。綜上所述柚皮苷對(duì)常見(jiàn)原因造成的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)性心肌損傷均具有一定的改善作用。該機(jī)制可能與柚皮苷調(diào)控細(xì)胞內(nèi)相關(guān)凋亡因子蛋白表達(dá)，抑制心肌組織蛋白磷酸化，阻斷MI/RI和H/R損傷后相關(guān)炎癥通路NF-κB的激活有關(guān)（圖7）。但有關(guān)其改善心肌損傷的臨床試驗(yàn)較少，缺乏具體的臨床驗(yàn)證，需要在后續(xù)研究中不斷完善。

圖6 柚皮苷的抗腫瘤作用機(jī)制

7 改善肝損傷

肝臟是機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝、祛除毒素以及存儲(chǔ)糖原的重要臟器，肝臟的損傷將會(huì)嚴(yán)重危害機(jī)體健康。因此，做好肝臟損傷的及時(shí)防治非常重要。據(jù)報(bào)道柚皮苷對(duì)曲格列酮和雙氯芬酸鈉誘導(dǎo)的人肝細(xì)胞株HL-7702細(xì)胞損傷、乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）所致的急性肝細(xì)胞系HepG2細(xì)胞損傷均具有改善作用，這可能與其降低細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes，CYP450）酶活性、進(jìn)一步調(diào)控I相酶（CYP1A2/CYP2E1）表達(dá)水平降低，II相酶（UGT1A6/GST/SULTs）表達(dá)水平升高有關(guān)[68-69]。葛樹(shù)娜[70]以全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfonic acid，PFOS）ig建立小鼠肝損傷模型，用柚皮苷治療21 d，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟組織結(jié)構(gòu)趨于正常，肝臟炎癥得到緩解，肝細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少。Elsawy等[71]研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠改善甲氨蝶呤所致大鼠肝損傷，具有降低肝損傷大鼠血清內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素、MDA和NO含量，升高SOD、CAT、GPX、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽含量，進(jìn)一步修復(fù)肝細(xì)胞損傷的作用。另外，Gelen等[72]研究表明柚皮苷對(duì)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的肝毒性也有一定的改善作用。綜上表明柚皮苷在防治實(shí)驗(yàn)性肝損傷的研究中效果顯著，具有一定的藥理作用。其機(jī)制可能與柚皮苷顯著降低CYP450活性，抑制I相酶代謝、促進(jìn)II相酶代謝，消除外源性物質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞的損害有關(guān)；還應(yīng)該與調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)氧化酶含量，抑制肝細(xì)胞氧化損傷、凋亡，并進(jìn)一步修復(fù)損傷肝細(xì)胞有關(guān)（圖8）。但對(duì)于肝損傷而言，藥物性損傷只是引起其損害的一部分，而像機(jī)械損傷、酒精損傷等未見(jiàn)柚皮苷在這方面的報(bào)道，可以在今后的實(shí)驗(yàn)中探討柚皮苷是否對(duì)以上因素導(dǎo)致的肝損傷有作用，這對(duì)全面防治肝損傷有重要的意義。

圖7 柚皮苷改善心肌損傷的作用機(jī)制

圖8 柚皮苷改善肝損傷的作用機(jī)制

Fig.8 Mechanism of naringin in improving liver injury

8 抗糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是一種常見(jiàn)的慢性病，其發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)已成為其患者致殘和死亡的主要原因[73-74]。近年來(lái)，柚皮苷在糖尿病及其并發(fā)癥的防治上有很大進(jìn)展，且具有顯著的優(yōu)勢(shì)[75]。Murunga等[76]通過(guò)觀察柚皮苷對(duì)1型糖尿病大鼠模型的酮癥酸中毒和脂質(zhì)過(guò)氧化的影響，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig柚皮苷42 d后，能夠顯著改善空腹血漿胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)PI）、肝糖原含量、MDA、β-羥基丁酸鹽、乙酰乙酸鹽、碳酸氫鹽、血液pH值和陰離子間隙作用。郭芬等[77]采用ip鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）60 mg/kg構(gòu)建大鼠2型糖尿病模型，治療組連續(xù)ig柚皮苷溶液56 d，發(fā)現(xiàn)大鼠空腹血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平明顯降低。而另有研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷對(duì)妊娠期糖尿?。╣estational diabetes，GDM）也有一定防治作用，可以降低模型組小鼠體質(zhì)量和血糖水平；還可以通過(guò)激活骨骼肌腺苷酸蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）-葡萄糖運(yùn)載體4（glucose transporter 4，GLUT4）蛋白表達(dá)途徑，促進(jìn)葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗[78]。同時(shí)，Chen等[79]發(fā)現(xiàn)柚皮苷在糖尿病腎病的防治中效果明顯，能夠顯著降低細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的積累，增加MMP-2的表達(dá)，具有保護(hù)腎臟、改善其損傷的作用。此外，還有大量研究表明柚皮苷不僅能夠通過(guò)減少自由基、SOD積累抑制糖尿病誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛，還可以通過(guò)減少ROS、SOD及CAT的積累改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變[80-81]。綜上所述，通過(guò)對(duì)比分析柚皮苷對(duì)1型和2型糖尿病、GDM、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變的防治作用，表明柚皮苷在治療糖尿病及其并發(fā)癥的應(yīng)用中具有重要價(jià)值。其機(jī)制可能是：（1）柚皮苷抑制機(jī)體酮癥酸中毒、脂質(zhì)過(guò)氧化氧；（2）調(diào)控TC、TG和LDL-C蛋白表達(dá)；（3）激活A(yù)MPK-GLUT4蛋白表達(dá)通路，促進(jìn)葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗；（4）降低ECM積累，增加MMP-2的表達(dá)；（5）減少自由基、SOD、ROS和CAT積累、抑制氧化應(yīng)激損傷（圖9）。但有關(guān)其防治糖尿病及并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)較少，應(yīng)該在今后的研究中加強(qiáng)其臨床、制劑、毒理、藥效等方面的實(shí)驗(yàn)研究。

9 調(diào)血脂

高脂血癥發(fā)病率逐年升高，且還能夠誘導(dǎo)各類心腦血管疾病的發(fā)病，是一類嚴(yán)重威脅人們健康的疾病[82]。因此做好防治尤為重要，而有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠調(diào)節(jié)血脂代謝，在調(diào)血脂方面效果顯著[83]。肖翔龍等[84]研究表明以柚皮苷連續(xù)ig高血脂癥模型小鼠42 d后，其肝組織內(nèi)-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶2（-acetylgalactosamine transferase 2，GALNT2）表達(dá)和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平均升高；血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like protein 3，）mRNA表達(dá)、TG和TC水平均降低，模型組小鼠血脂異常被顯著改善；而另有研究也表明以柚皮苷連續(xù)ig高血脂癥模型大鼠35 d，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDL-R）和HDL-C都有升高，肝前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（prehepatic protein converting enzyme subtilisin 9，PCSK9）、TG、TC、LDL-C都有降低，模型組大鼠血脂異常被改善[85]。此外，Jung等[86]發(fā)現(xiàn)柚皮苷對(duì)臨床患者的血脂異常也有一定改善，這可能與其降低高膽固醇血癥患者的載脂蛋白B水平、血漿TC和LDL-C濃度有關(guān)。另外，霍子?xùn)|等[87]指出柚皮苷還能夠通過(guò)促進(jìn)Bax和凋亡酶激活因子-1（apoptotic enzyme activator-1，APAF-1）蛋白表達(dá)水平的上調(diào)，誘導(dǎo)前體脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞凋亡。綜上所述，柚皮苷具有顯著調(diào)血脂的藥理作用，有關(guān)其調(diào)血脂的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)也較為全面，這對(duì)將其開(kāi)發(fā)為調(diào)血脂的潛在藥物有一定參考意義。其機(jī)制可能與柚皮苷調(diào)控PCSK9、LDL-R、LDL-C和HDL-C蛋白正常表達(dá)，調(diào)節(jié)GALNT2-ANGPTL3血脂代謝通路正常，提高Bax、APAF-1蛋白表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞凋亡有關(guān)（圖10）。應(yīng)該在今后的研究中強(qiáng)化有關(guān)柚皮苷調(diào)血脂制劑工藝的研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

圖9 柚皮苷改善糖尿病及并發(fā)癥的作用機(jī)制

圖10 柚皮苷調(diào)節(jié)血脂的作用機(jī)制

10 其他

研究表明柚皮苷還具有改善記憶功能障礙[88]、阿爾茨海默病[89]、抗抑郁[90]、抗胃潰瘍[91]等藥理作用。龍江宜等[92]采用注射CC類趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）建立大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型，ip柚皮苷25、50、100 mg/kg，發(fā)現(xiàn)其對(duì)CCL2所致的大鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙有顯著的改善作用。施晶晶等[93]通過(guò)構(gòu)建人類免疫缺陷病毒-1（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）包膜糖蛋白構(gòu)建大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型，ig柚皮苷14 d后發(fā)現(xiàn)，大鼠Morris水迷宮檢測(cè)逃避潛伏期、錯(cuò)誤次數(shù)和海馬區(qū)細(xì)胞死亡率均減少，表明柚皮苷具有改善大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙行為的作用。趙娣等[94]發(fā)現(xiàn)連續(xù)ip柚皮苷2周治療慢性不可預(yù)知應(yīng)激小鼠抑郁模型，小鼠海馬區(qū)中絲氨酸/蘇氨酸激酶-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路被激活、mTOR和p70S6K蛋白的磷酸化水平升高、小鼠抑郁癥狀明顯改善。秦建設(shè)等[95]通過(guò)研究柚皮苷與醋酸所致大鼠胃潰瘍模型之間的相互影響，連續(xù)ig柚皮苷7 d，有顯著促進(jìn)胃潰瘍愈合的效果，這表明柚皮苷具有一定的抗實(shí)驗(yàn)性大鼠胃潰瘍的作用。綜上所述，柚皮苷對(duì)記憶功能障礙、抑郁癥和胃潰瘍等疾病也具有一定的防治作用，這對(duì)以后多種藥品協(xié)同使用、增強(qiáng)療效的治療模式有一定的參考價(jià)值。

柚皮苷的藥理作用及機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 柚皮苷的藥理作用及機(jī)制

11 結(jié)語(yǔ)與展望

關(guān)于柚皮苷抗骨質(zhì)疏松、抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤、改善心肌損傷、改善肝損傷、防治糖尿病及并發(fā)癥和調(diào)血脂等藥理作用及機(jī)制的研究已較為深入，具有將其開(kāi)發(fā)為新藥物的潛在基礎(chǔ)。但目前以柚皮苷作為主要藥效成分的骨碎補(bǔ)、枳實(shí)、枳殼、化橘紅等中藥在臨床使用中仍以湯劑為主。湯劑雖然制備簡(jiǎn)單、使用靈活、見(jiàn)效迅速，但其味苦、服用量大、不易儲(chǔ)藏和不穩(wěn)定的缺點(diǎn)卻嚴(yán)重影響著該劑型的進(jìn)一步發(fā)展；且柚皮苷在體內(nèi)吸收差、利用度低的問(wèn)題也嚴(yán)重阻礙了其在臨床上的開(kāi)發(fā)利用。因此，以柚皮苷藥理作用和臨床適應(yīng)證不變?yōu)榍疤?，進(jìn)行柚皮苷藥劑改良型新藥的探索研究可能有一定意義。改良型新藥是一類對(duì)已知活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)證、用法用量、規(guī)格等優(yōu)化處理，并使其具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)的藥品[96]。陳霞[97]研究表明，在不改變臨床適應(yīng)證的前提下改良型新藥物的開(kāi)發(fā)一般涉及以下3個(gè)方面：（1）進(jìn)行多種備選制劑的藥動(dòng)學(xué)篩選、選出符合期望的新產(chǎn)品；（2）進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)特征最優(yōu)產(chǎn)品與原舊產(chǎn)品的比較，以需要補(bǔ)做的臨床試驗(yàn)最少為佳；（3）對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行臨床療效和安全性研究。因此，以柚皮苷的相關(guān)藥理作用和適應(yīng)證為核心，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、用法用量和給藥途徑進(jìn)行改良應(yīng)該對(duì)其新藥物的開(kāi)發(fā)有重要的參考價(jià)值。據(jù)報(bào)道柚皮苷-新橙皮苷共存條件下在水煎煮過(guò)程中的溶解性顯著高于單一成分柚皮苷，說(shuō)明該復(fù)合物形成的共簇體能夠提高柚皮苷在水中的溶解度[98]。另有研究表明將柚皮苷與殼寡糖按一定比例組合，制備得（柚皮苷-殼寡糖A、柚皮苷-殼寡糖B）復(fù)合物，在溶解度、抗氧化、抑菌活性方面要優(yōu)于柚皮苷[99]，且還發(fā)現(xiàn)柚皮苷被殼聚糖包覆后可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其骨形成能力[100]。此外，張亞杰等[101]發(fā)現(xiàn)柚皮苷在體外模擬腸液環(huán)境下的生物轉(zhuǎn)化與吸收要強(qiáng)于胃液環(huán)境，表明柚皮苷在腸道內(nèi)的生物利用度要高于胃部。

依據(jù)柚皮苷的以上藥理作用、機(jī)制和化學(xué)性質(zhì)，如何做好有關(guān)柚皮苷的藥劑改良型新藥物研究，應(yīng)該從以下方面入手：要確保對(duì)癥治療，明確柚皮苷的相關(guān)藥理作用和臨床適應(yīng)證；對(duì)柚皮苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使其以復(fù)合物的形式入藥；改變劑型和用法用量。綜上，這對(duì)將柚皮苷開(kāi)發(fā)為質(zhì)量穩(wěn)定、吸收利用度較好，且具有靶向作用藥劑改良型新藥物有重要意義。對(duì)有關(guān)柚皮苷的合理使用、藥效發(fā)揮和新藥物開(kāi)發(fā)有潛在的參考價(jià)值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological effects and mechanism of naringin

YANG Xin-rong1, 2, 3, DOU Xia3, LI Guo-feng1, 2, SONG Qin-jie1, 2, LI Xian-wei1, 2, WU Hong-wei1, 2, LI Dong-hui1, 2, LI Yue-feng1, 2

1.Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2.Gansu Province Chinese Medicine Pharmaceutical Process Engineering Research Center, Lanzhou 730000, China 3.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China

Naringin is the main medicinal ingredient of traditional Chinese medicine such as Gusuibu (), Zhishi (), Zhike (), Huajuhong ().It has various pharmacological effects such as anti-osteoporosis, anti-oxidation, anti-inflammatory, anti-bacterial, anti-tumor, improving myocardial damage, improving liver damage, preventing and treating diabetes complications and lowering blood lipids.By analyzing and summarizing a large number of literatures on naringin, research progress on pharmacological effects and mechanism of naringin were reviewed in this paper, so as to provide reference for its rational application and drug development.

naringin; anti-osteoporosis; anti-oxidation; anti-inflammatory; anti-tumor; prevention and treatment of diabetic complications

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3226 - 15

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.033

2021-11-26

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81460611）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81960713）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82160750）；甘肅省教育廳產(chǎn)業(yè)支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2021CYZC-21）；甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心開(kāi)放課題（ZYGY202003）；科技創(chuàng)新服務(wù)平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目（18JR2TA017）；中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展專項(xiàng)資金項(xiàng)目（30440323）；甘肅省高等學(xué)校產(chǎn)業(yè)支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2020C-09）；民生科技專項(xiàng)（科技特派員專題）（20CX9NA070）

楊新榮（1990—），男，碩士研究生，主要從事中藥及復(fù)方加工炮制機(jī)制及活性成分研究。E-mail: 1678365753@qq.com

通信作者：李越峰，教授，博士生導(dǎo)師，博士后，從事中藥及復(fù)方加工炮制機(jī)制及活性成分研究。E-mail: lyfyxk@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]