馮曲波，顏婷，伍國林

(1四川省林業(yè)中心醫(yī)院藥劑科，成都 610081；2四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072；3四川省婦幼保健院藥學(xué)部，成都 610045)

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是指除酒精及其他不明因素所致，以肝內(nèi)細胞脂肪過度堆積為主要特征的疾病。我國NASH發(fā)病率約為31%[1]，老年人體內(nèi)脂肪含量相對增加，肝臟血流量降低，肝臟代謝功能下降，易引發(fā)NASH[2]。老年性NASH的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[3]。對于老年性NASH，臨床上主要采用改變生活方式、減肥手術(shù)及藥物治療等方式進行治療[4]。他汀類藥物為治療NASH的常用藥物，對肝脂肪變性有一定治療作用，但存在一定的肝毒性。有臨床研究表明，保肝藥物對肝功能的恢復(fù)具有良好的促進作用[5]。復(fù)方二氯醋酸二異丙胺和門冬氨酸鳥氨酸作為保肝藥物中的代表藥物，前者可改善肝臟能量代謝及肝細胞功能，促進受損肝細胞的修復(fù)[6]，后者可激活γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma glutamyl-transferase，GGT)，清除對人體有害的自由基，促進肝細胞的修復(fù)與再生[7]。基于此，本研究在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，對聯(lián)合復(fù)方二氯醋酸二異丙胺和門冬氨酸鳥氨酸輔助治療老年性NASH的效果進行分析，以期為臨床老年NASH患者的聯(lián)合藥物治療提供更多思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2019年12月于四川省林業(yè)中心醫(yī)院治療住院的老年性NASH患者95例。以確定研究對象為起點，多點追蹤至研究結(jié)束，共脫落3例，最終納入患者92例。脫落原因：主動要求退出1例，病情急劇惡化1例，死亡1例。采用隨機數(shù)表法將患者分為對照組與觀察組，每組各46例。對照組男性31例，女性15例，平均年齡(67.28±4.53)歲；觀察組男性30例，女性16例，平均年齡(68.05±4.72)歲。2組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《肝癖(非酒精性脂肪性肝炎)診療方案》[8]中關(guān)于NASH的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入組前2周未服用保肝類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙；(2)對本次所用藥物過敏者或不耐受。本研究經(jīng)四川省林業(yè)中心醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組患者給予阿托伐他汀(廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20051408)治療，202 mg/片，口服給藥，1片/次，1次/d，連續(xù)給藥3個月。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給與復(fù)方二氯醋酸二異丙胺(廠家：山西省臨汾健民制藥廠，國藥準(zhǔn)字號：H14023585)聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸(廠家：福安藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20113459)進行治療。復(fù)方二氯醋酸二異丙胺含二氯醋酸二異丙胺20 mg、葡萄糖酸鈣19.5 mg，口服給藥，溫水吞服，2片/次，3次/d；取門冬氨酸鳥氨酸10 g溶解于250 ml 0.9%的氯化鈉溶液中，靜脈滴注給藥，1次/d，連續(xù)給藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)及GGT等肝功能指標(biāo)；(2)總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等血脂指標(biāo)；(3)超聲影像學(xué)評分，主要包括肝臟形態(tài)、輪廓、結(jié)構(gòu)及近場回聲4個條目，總分為0～12分，評分越高，病情越嚴(yán)重；(4)采用非酒精性脂肪性肝病活動度積分(no-nalcoholic fatty liver disease activity score，NAS)判斷NASH的病情嚴(yán)重程度，主要包括肝脂肪病變、壞死灶及肝臟氣球樣變3個條目，總分為0～8分，評分越高，病情越嚴(yán)重；(5)血清中白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎癥因子水平；(6)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

與治療前相比，2組患者治療后ALT、AST及GGT均顯著降低(均P<0.05)。與對照組相比，治療后觀察組患者ALT、AST及GGT均顯著降低(均P<0.05；表1)。

表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.2 2組患者治療前后血脂水平比較

與治療前相比，2組患者治療后TC、TG及LDL-C水平均顯著下降(P<0.05)。與對照組相比，治療后觀察組患者TC、TG及LDL-C水平均顯著下降(P<0.05；表2)。

表2 2組患者治療前后的血脂水平比較

2.3 2組患者治療前后超聲影像學(xué)評分比較

與治療前相比，2組患者治療后超聲影像學(xué)評分均顯著下降(P<0.05)。與對照組相比，治療后觀察組超聲影像學(xué)評分顯著下降(P<0.01)。其中，對照組、觀察組治療前的超聲影像學(xué)總評分分別為(10.05±2.32)、(9.88±2.17)分，治療后的超聲影像學(xué)總評分分別為(7.25±1.46)、(6.18±1.34)分。

2.4 2組患者治療前后NAS積分比較

與治療前相比，2組患者治療后NAS積分均顯著下降(P<0.05)。與對照組相比，治療后觀察組NAS積分顯著下降(P<0.05)。其中，對照組、觀察組治療前的NAS評分分別為(4.36±0.77)、(4.24±0.79)分，治療后的NAS評分分別為(3.85±0.73)、(3.27±0.54)分。

2.5 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

與治療前相比，2組患者治療后IL-6、TNF- α及TGF-β等炎性因子水平均顯著下降(P<0.05)。與對照組相比，治療后觀察組炎癥因子水平顯著下降(P<0.05；表3)。

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.6 2組患者不良反應(yīng)情況比較

2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表4)。

表4 2組患者不良反應(yīng)情況比較

3 討 論

NASH為臨床上較為常見的代謝性障礙綜合征，患者明確無過量飲酒史，病理發(fā)展與酒精性肝損傷相似[8]。流行病學(xué)研究表明，我國NASH發(fā)病增長率一直居高不下[9]。患者常伴有疼痛、肥胖、乏力及消化系統(tǒng)紊亂等表現(xiàn)，若得不到及時有效的治療，可能會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌[10，11]。

輕度老年性NASH患者可通過調(diào)節(jié)生活方式控制病情的發(fā)展，但已存在肝損傷的患者則需要進行藥物治療[12]。老年性NASH患者病情較為復(fù)雜，老年人往往合并多種慢性疾病，需要同時服用多種藥物，應(yīng)注意用藥安全。他汀類藥物被廣泛應(yīng)用于NASH的治療中，通過干擾肝臟細胞脂肪變性、氧化及炎性反應(yīng)等過程，發(fā)揮降脂及抗炎的作用，但單純應(yīng)用阿托伐他汀在發(fā)揮降脂的同時存在一定程度的肝毒性[13]。而復(fù)方二氯醋酸二異丙胺與門冬氨酸鳥氨酸作為保肝藥物單一應(yīng)用于脂肪肝患者中均獲得了良好的治療效果[14-16]。故本研究在阿托伐他汀基礎(chǔ)上，采用新的聯(lián)合用藥方案(復(fù)方二氯醋酸二異丙胺聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸)輔助治療老年性NASH，旨在從臨床療效、安全性方面驗證該方案的可行性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者的肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)均有所改善，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。與對照組相比，觀察組超聲影像學(xué)評分、NAS積分及炎癥因子水平均顯著降低(P<0.05)，與張逸強等[17]結(jié)果相似。分析原因可能是阿托伐他汀能夠阻斷膽固醇的合成，降低血脂水平；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺可增加肝細胞氧攝取，使血液乳酸水平降低，調(diào)節(jié)機體酸堿平衡并補充能量，從而改善肝臟機能，促進肝臟細胞的修復(fù)[14]；門冬氨酸鳥氨酸可激活肝臟解毒的關(guān)鍵酶并直接參與肝細胞中氨的代謝，徹底清除有害自由基及肝臟細胞中的脂肪[15]。在老年性NASH治療中三藥聯(lián)用發(fā)揮了降脂、保肝、解毒的協(xié)同及促進作用。石振東等[18]應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合二氯醋酸二異丙胺治療老年非酒精性脂肪肝患者，未見明顯不良反應(yīng)。但本研究觀察組與對照組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與本研究的樣本量偏少、用藥治療時間偏短有關(guān)。未來還需進行大樣本量研究，延長聯(lián)合藥物治療時間，以進一步探討聯(lián)合用藥治療NASH的有效性與安全性。

綜上所述，復(fù)方二氯醋酸二異丙胺聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸輔助治療老年性NASH的效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價值。