邱家勇 朱迎偉 郝迎迎 王同生 和雪改 馬亞青 黃伸伸 王敏 袁雅冬 張宏達 毛毅敏

急性肺栓塞(APE)是一種嚴重的急性致死性疾病，是除急性心肌梗死、腦卒中外最常見的三大血管疾病死因之一，成為全球主要的疾病負擔[1-2]。APE是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，最常見的為肺血栓栓塞癥(PTE)[3]。國際RIETE Registry研究結(jié)果顯示，APE患者7 d全因病死率為1.9%～2.9%，30 d全因病死率為4.9%～6.6%[4]。高達15%的APE患者在發(fā)病后1個月內(nèi)死亡，而在幸存患者中，30%在未來10年內(nèi)復發(fā)[5]。來自梅奧診所的研究者分析400例APE患者發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)和30 d病死率分別為3.0%和7.7%，早期接受抗凝治療可有效降低院內(nèi)及30 d病死率[6]。因此，如何對APE早期預警及預后判斷尤為重要，早期識別與APE病情及不良預后相關(guān)的臨床指標具有重要意義。血清總膽紅素(TBIL)是各種含血紅素蛋白中血紅素的代謝產(chǎn)物，包括直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膽紅素與多種疾病預后相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素是缺血性腦卒中、慢性心力衰竭、嚴重膿毒癥等疾病不良預后的預測因素[7-10]。李磊等[11]分析230例心臟體外循環(huán)術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥是心臟體外循環(huán)術(shù)后急性腎損傷發(fā)生的危險因素。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)血清DBIL能夠預測特發(fā)性肺動脈高壓的嚴重程度和不良預后。因此，本研究旨在探討DBIL對APE患者30 d病死率的預測價值。

對象與方法

1.對象：連續(xù)納入河南科技大學第一附屬醫(yī)院2014年5月～2018年4月收治的APE患者369例。納入標準：符合2018年版中國《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》關(guān)于APE的診斷標準[3]，經(jīng)CT肺動脈造影(CTPA)確診為APE。排除標準：(1)肝病、妊娠及貧血等血液?。?2)2周內(nèi)輸血史。根據(jù)30 d內(nèi)預后情況將患者分為死亡組29例(7.9%，其中直接死于APE 16例，死于呼吸循環(huán)衰竭9例，死于呼吸衰竭4例)和生存組340例(92.1%)。本研究已通過河南科技大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

2.方法

(1)臨床資料收集：包括性別、年齡、病史(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、腫瘤)、4周內(nèi)手術(shù)史、生命體征、入院時血液學指標[D-二聚體(D-D)、TBIL、DBIL、IBIL、血氣分析結(jié)果]、簡化急性肺栓塞嚴重程度指數(shù)(sPESI)評分、是否出現(xiàn)右心功能不全等。

(2)診治情況：所有患者均由經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師進行CTPA檢查并分析結(jié)果。依據(jù)2018年版中國《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[3]對APE患者進行病情評估及診治。

(3)隨訪：對所有患者進行觀察和隨訪，記錄30 d內(nèi)存活情況。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：死亡組年齡、4周內(nèi)手術(shù)史患者比例、脈搏、呼吸頻率、sPESI評分、TBIL、DBIL均高于生存組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[M(P25,P75)]

2.APE短期不良預后影響因素的多因素logistic回歸分析：將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素logistic回歸分析，多重共線性分析結(jié)果顯示TBIL與DBIL呈線性相關(guān)(Perason相關(guān)性為0.796)，因此納入年齡、脈搏、呼吸頻率、4周內(nèi)手術(shù)史、sPESI評分、DBIL進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，呼吸頻率、4周內(nèi)手術(shù)史、sPESI評分、DBIL是APE患者30 d死亡的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 APE短期不良預后影響因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3.DBIL和sPESI評分對APE患者30 d病死率的預測價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，DBIL預測APE患者30 d病死率的ROC曲線下面積(AUC)為0.783(95%CI0.709～0.857)，最佳截斷值為5.25 μmol/L，敏感度為82.8%，特異度為60.1%。根據(jù)DBIL=5.25 μmol/L為最佳截斷值，將APE患者分為高膽紅素組(>5.25 μmol/L)221例和低膽紅素組(≤5.25 μmol/L)148例，高膽紅素組患者30 d病死率(16.2%，24/148)明顯高于低膽紅素組(2.3%，5/221)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。sPESI評分預測APE患者30 d病死率的AUC為0.794(95%CI0.716～0.873)，敏感度為62.1%，特異度為78.5%。DBIL聯(lián)合sPESI評分預測APE患者30 d病死率的AUC為0.851(95%CI0.787～0.915)，敏感度為72.4%，特異度為85.2%。見圖1。

圖1 DBIL和sPESI評分對APE患者30 d病死率預測價值的ROC曲線

討 論

APE起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，漏診、誤診及病死率均較高，早期判斷患者病情、識別不良預后、盡早干預對提高患者生存率及治療效果具有重要意義。我們通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者DBIL水平明顯高于生存組，DBIL對APE患者30 d病死率有預測價值。

目前，APE患者血清膽紅素升高的病理機制尚未完全明確。早期研究在充血性心力衰竭(簡稱心衰)引起的低氧性肝炎中觀察到的肝細胞壞死是由組織缺氧引起，并描述了3種血流動力學機制:缺血、被動靜脈充血和動脈缺血[13]。APE常出現(xiàn)低氧血癥和右心功能不全，我們推測血清膽紅素水平可能與右心衰及缺血缺氧性肝損傷有關(guān)。第一，右心衰可導致肝淤血及充血性肝臟腫大，進而導致膽紅素水平升高；第二，心衰時心輸出量減少導致肝臟灌注不足及APE引起的低氧血癥共同導致肝細胞急性損傷，即缺血缺氧性肝損傷。Sahin等[14]回顧性分析107例APE患者發(fā)現(xiàn)患者存在肝功能損傷，白蛋白合成減少，尤其在嚴重低氧血癥和血流動力學不穩(wěn)定的高危APE患者中表現(xiàn)更為嚴重。這些APE患者治療后的肝功能損傷指標恢復到正常水平。與慢性充血性心衰患者相比，右心衰相關(guān)急性心衰患者的肝細胞對長期靜脈充血的敏感度更低，其是肝細胞壞死的重要危險因素[15]。此外，血清膽紅素水平與血紅素氧合酶(HO)-1密切相關(guān)。HO是血紅素降解生成膽紅素途徑的起始酶和限速酶。低氧狀態(tài)下HO活性上調(diào)，促進血紅素降解為膽紅素而導致膽紅素水平升高。

膽紅素在哺乳動物體內(nèi)具有很強的抗氧化活性，能有效清除活性氧[16]。研究證實血清膽紅素水平與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈負相關(guān)，且血清TBIL在參考范圍的較低水平會增加心血管疾病風險[17-18]。同樣，Gianfranco等[19]發(fā)現(xiàn)在正常范圍內(nèi)的低水平血清膽紅素(<8.6 mol/L，參考值3.4～20.5 mol/L)患者發(fā)生APE的風險較對照人群高73%(RR=1.73，95%CI1.07～2.79)，生理狀態(tài)下低水平血清膽紅素是APE一項潛在的危險因素，但在病理狀態(tài)下血清膽紅素水平與患者不良預后相關(guān)。荊志成教授團隊通過測定404例特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)患者的血清DBIL水平發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪40個月期間，死亡患者基線DBIL水平明顯高于存活患者。在PAH治療期間，存活患者DBIL水平顯著下降，而死亡患者DBIL水平幾乎未下降?；€DBIL是IPAH死亡的獨立危險因素，可預測IPAH的嚴重程度和預后[12]。本研究結(jié)果顯示，DBIL與APE患者30 d病死率相關(guān)，可預測APE患者短期不良預后。

本研究結(jié)果顯示，呼吸頻率、4周內(nèi)手術(shù)史、sPESI評分、DBIL是APE患者30 d死亡的危險因素。2005年Aujesky等[20]制定的“肺栓塞嚴重程度指數(shù)(PESI)”是目前臨床上較常用的預后評估模型，是APE患者30 d死亡風險的評估工具。2014年歐洲心臟病學會(ESC)在肺栓塞指南中明確了PESI及sPESI評分對APE患者短期死亡和不良預后的預測價值[21]。Donzé等[22]研究發(fā)現(xiàn)，APESI分值越大，APE患者的30 d及90 d死亡和不良結(jié)局事件發(fā)生率越高。早在國際合作肺栓塞注冊表(ICOAPER)中，年齡>70歲、收縮壓<90 mmHg、呼吸急促、腫瘤、充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、超聲心動圖顯示右心室運動功能減退均被認為是判斷APE預后的決定因素[23]。Keskin等[24]回顧性評估456例中高危APE患者發(fā)現(xiàn)，基于年齡、收縮壓及心率計算的心肌梗死溶栓試驗(TIMI)危險指數(shù)(TRI)是住院患者死亡和經(jīng)過組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)治療的中高危、高危APE患者4年長期病死率的預后預測因素。本研究發(fā)現(xiàn)生存組和死亡組患者年齡、心率、sPESI評分比較差異均有統(tǒng)計學意義，與以上研究結(jié)果一致。

綜上，高血清DBIL與APE患者30 d高病死率相關(guān)。血清DBIL是APE患者30 d病死率一個簡單實用的臨床預測指標，其聯(lián)合sPESI評分對APE早期預警及預后判斷具有重要的臨床實用價值。本研究為回顧性臨床研究，結(jié)果可能存在選擇性偏倚，且未能納入肌鈣蛋白、腦鈉肽等指標。目前尚難以確定對APE不良預后有最佳評估效應(yīng)的指標，因此，考慮采用多指標聯(lián)合檢測以建立風險評估模型可提高對APE不良預后的預測價值。將來應(yīng)進行大樣本、多中心的隊列研究來進一步驗證上述研究結(jié)果。