張琪琳，丁玉峰，戴 冰，舒亞民△

（1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 430022；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 430030；3.浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310006）

全球每年約有1 000萬人死于肺癌，其中非小細胞肺癌約占80%［1］。盡管已有分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑可延長晚期肺癌患者的生存時間，但其預后仍是所有癌癥中最不理想的［2］。含鉑雙藥化學藥物治療（簡稱化療）是無基因突變的晚期非鱗狀非小細胞肺癌（nsqNSCLC）的公認化療方案，但傳統(tǒng)化療的療效已進入穩(wěn)定期，有效率僅為15%～40%［3-4］。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤進展的關(guān)鍵是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進腫瘤血管生成，非小細胞肺癌中VEGF的表達量明顯增加［5-6］。貝伐珠單抗（Bev）屬人源化單克隆抗VEGF抗體，已在一線治療nsqNSCLC、腎細胞癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癌癥中顯現(xiàn)出較好療效［7-8］。對于晚期NSCLC患者，鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌的區(qū)別主要在于是否能使用基于培美曲塞（Pem）的化療［9］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指出，無基因突變的晚期nsqNSCLC患者一線治療，可選擇鉑基化療方案或在鉑基化療上聯(lián)合抗血管生成靶向藥物或選擇免疫檢查點抑制劑治療。COMPASS［10］是一項晚期nsqNSCLC隨機Ⅲ期臨床試驗，評估在經(jīng)卡鉑、Pem和Bev誘導治療后，Bev加或不加Pem作為維持治療的有效性和安全性。本研究中擬基于該臨床試驗，通過合適的決策模型與分析方法，探討晚期nsqNSCLC兩種維持治療方案的成本-效果，旨在為臨床用藥選擇提供一定參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料與治療方案

納入標準：年齡≥20歲；經(jīng)組織學/細胞學證明為不能手術(shù)的局部晚期、轉(zhuǎn)移或復發(fā)nsqNSCLC；參考東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分標準，體力狀態(tài)（PS）評分為0～1分；血常規(guī)及肝、腎功能正常；在4個周期的誘導化療期間無進展。

排除標準：具有鱗狀細胞癌組織學特征，咯血、嚴重高血壓或EGFR突變（第19外顯子缺失/第21外顯子點突變）；腦轉(zhuǎn)移。

數(shù)據(jù)選擇與分組：來源于一項納入599例患者的維持治療nsqNSCLC的隨機Ⅲ期臨床試驗（COMPASS）［10］，隨機將化療誘導期結(jié)束后的患者，按接近1∶1分為Bev組（298例）和Pem+Bev（Pem-Bev）組（301例）。

治療方案：患者經(jīng)4個周期的誘導期化療后，分兩組進入維持治療階段，直到發(fā)生疾病進展（PD）、死亡（Death）、不可接受的毒性反應或撤回知情同意書。誘導期化療方案，卡鉑（A U C=6）+Pem（500 mg/m2）+Bev（15 mg/kg），第1天，每3周為1個化療周期。Bev方案，Bev（15 mg/kg，靜脈滴注，第1天）；Pem-Bev方案，Pem（500 mg/m2，靜脈滴注）+Bev（15 mg/kg，靜脈滴注），第1天；兩組均維持治療方案3個化療周期。由COMPASS試驗可知，Bev方案的中位維持治療時間為4個周期，Pem-Bev方案的中位維持治療時間為6個周期。

1.2 構(gòu)建Markov模型

采用TreeAge Pro 2019軟件建立Markov模型，對兩種維持治療方案進行成本-效果分析（Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移見圖1，Markov模型見圖2）。根據(jù)nsqNSCLC患者疾病發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程，將疾病狀態(tài)歸為疾病無進展（PFS）、PD、死亡3個狀態(tài)。患者以PFS狀態(tài)進入Markov模型，單周期內(nèi)僅能處于一種狀態(tài)，且根據(jù)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率，隨機從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一種狀態(tài)，進入PD狀態(tài)后不能重返PFS狀態(tài)，最終所有患者都將進入吸收狀態(tài)，即死亡狀態(tài)，進入死亡狀態(tài)不可逆。為使輸出結(jié)果更準確，通過TreeAge軟件設置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd函數(shù)表達式，來實現(xiàn)對成本和效果的半周期校正［11］。本研究中根據(jù)化療周期和nsqNSCLC生存率，將Markov周期設為1個月，模擬時間為10年。

1.3 健康效用值和轉(zhuǎn)移概率

因相關(guān)健康效用值未在COMPASS試驗中報道，本研究中健康效用值數(shù)據(jù)參考一項有關(guān)中國NSCLC患者生存質(zhì)量的調(diào)查［12-13］。經(jīng)估算得到PFS狀態(tài)效用值為0.804，當疾病進展到PD狀態(tài)時，效用值為0.321。效果通過質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）來表示，QALY=存活生命年數(shù)×對應狀態(tài)下的健康效用值。通過COMPASS報道的Kaplan-Meier（K-M）曲線獲取動態(tài)轉(zhuǎn)移概率。首先，使用Get Data Graph Digitizer軟件讀取文獻中PFS和總生存期（OS）曲線，獲得原始基礎數(shù)據(jù)，再通過R語言對PFS和OS生存曲線進行Weibull模擬，模擬結(jié)果見圖3。可見，模擬曲線與該臨床試驗報道的生存曲線基本一致。計算各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)移概率計算公式［14］：P（t）=1-exp［λ（t-u）γ-λtγ］，其中λ為尺度參數(shù)，γ為形狀參數(shù)，u表示模型循環(huán)周期，t表示模型周期的整數(shù)倍。nsqNSCLC患者生存曲線與臨床試驗報道的PFS和OS曲線模擬參數(shù)結(jié)果見表1。本研究中假設PFS狀態(tài)轉(zhuǎn)移至死亡狀態(tài)的概率等于自然死亡率，故使用2020年中國人群的自然死亡率作為PFS狀態(tài)到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率［15］。

表1 Weibull模擬COMPASS臨床試驗中PFS和OS曲線參數(shù)值Tab.1 Weibull simulated parameters of PFS and OS profiles form COMPASS clinical trial

1.4 臨床結(jié)果和成本確定

基于COMPASS試驗結(jié)果［10］，Pem-Bev組與Bev組患者的中位OS分別為23.3個月與19.6個月［HR=0.87，95%CI（0.73，1.05），P=0.069］。Pem-Bev組與Bev組患者的中位PFS分別為5.7個月與4.0個月［HR=0.67，95%CI（0.57，0.79），P＜0.001］。Ⅲ級以上藥品不良反應主要為中性粒細胞減少癥、貧血、高血壓、白細胞降低和蛋白尿等。詳見表2。

從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，以治療過程中的醫(yī)療費用計算成本，主要包括藥品成本、預處理及補充治療成本、檢查費用、管理費用（住院費、注射費、化療藥物配置費和護理費等）、疾病進展后治療成本、處理藥品不良反應（Ⅲ級及以上）的成本等。相關(guān)費用數(shù)據(jù)參考我院2020年收費標準。兩組患者PD狀態(tài)治療方案，藥品不良反應發(fā)生率及相關(guān)治療方案通過COMPASS試驗獲得（見表2）。參考中國成年人平均體表面積（1.72 m2）和體質(zhì)量（65 kg）計算藥物使用劑量［16］。對成本及效用值均以3%的年貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)。

表2 單位成本及藥品不良反應發(fā)生情況Tab.2 Unit cost and incidence of adverse drug reaction

1.5 成本-效果分析

采用成本-效果分析對Pem+Bev和Bev 2種治療方案進行經(jīng)濟性評價，評價指標為增量成本-效果比（ICER），效果以QALY表示，ICER的計算公式：ICER=ΔC/ΔE，其中ΔC表示Pem+Bev方案多于Bev方案的成本，ΔE表示Pem+Bev方案多于Bev方案的QALY。將兩方案的ICER值與患者支付意愿（WTP）閾值進行比較，以判斷是否具有經(jīng)濟性。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦［17］在發(fā)展中國家ICER＜3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），表示具有成本-效果優(yōu)勢；ICER＞3倍人均GDP，表示不具有成本-效果優(yōu)勢。本研究中將WTP設為3倍人均GDP，參考2020年中國人均GDP為72 447.00元（數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計局）［18］，故WTP為217 341.00元/QALY。

1.6 敏感性分析

為檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，采用單因素敏感性和概率敏感性分析評估各參數(shù)對Markov模型結(jié)果的影響。單因素敏感性分析設定相關(guān)變量浮動區(qū)間為80%～120%，貼現(xiàn)率浮動區(qū)間為0%～8%，結(jié)果通過龍卷風圖表示。概率敏感性分析評估所有參數(shù)對結(jié)果的影響，費用服從Triangle分布，效用值服從Beta分布，Monte Carlo模擬運行1 000次后，結(jié)果通過成本-效果可接受曲線及增量成本-效果比散點圖表示。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

本研究中Markov模型運行10年，計算得到的成本和效果見表3。在設定的WTP（217 341.00元/QALY）下，ICER＞W(wǎng)TP，說明Pem-Bev方案相比Bev方案不具有成本-效果優(yōu)勢。

表3 成本-效果分析Tab.3 Results of the cost-effectiveness analysis

2.2 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果以龍卷風圖表示，由圖可知，Bev方案的PD狀態(tài)治療成本、Pem-Bev方案的PD狀態(tài)治療成本、Bev成本、PFS狀態(tài)效用值是對本研究中模型分析結(jié)果穩(wěn)定性影響最大的因素。固定其他參數(shù)不變，Bev方案的PD狀態(tài)治療成本從10 688.16元/月增至16 032.24元/月，ICER值則由1 031 659.25元/QALY降至92 353.51元/QALY；而Pem-Bev方案的PD狀態(tài)治療成本從9 699.64元/月增至14 549.46元/月，ICER值則由130 653.87元/QALY增至993 358.89元/QALY。當Pem-Bev方案的Bev成本從12 315.2元/月增至18 472.8元/月，ICER值由364 062.96元/QALY增至759 854.67元/QALY；而當Bev方案的Bev成本從11 700元/月增至17 550元/月，ICER值則由708 833.47元/QALY降至415 179.29元/QALY。當PFS狀態(tài)效用值從0.643增至0.965，ICER值則由692 895.73元/QALY降至472 710.46元/QALY。當Bev方案的PD狀態(tài)治療成本大于15 321.13元/月或Pem-Bev方案的PD狀態(tài)治療成本小于10 186.96元/月，會導致ICER＜WTP，此時Pem-Bev方案相比Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢。而Pem成本、貼現(xiàn)率、PD狀態(tài)效用值、藥品不良反應治療成本、預處理成本和補充治療成本等對結(jié)果的穩(wěn)定性影響相對較小，且這些參數(shù)在變化范圍內(nèi)（±20%）都不會引起ICER＜WTP。詳見圖4（圖中，cPD2為Bev方案PD狀態(tài)成本，cPD1為Pem-Bev方案PD狀態(tài)治療成本，cBev1為Pem-Bev方案Bev成本，cBev2為Bev組Bev成本，uPFS為PFS狀態(tài)效用值，cPem為Pem成本，cAE1為Pem-Bev方案藥品不良反應治療成本，cTest1為Pem-Bev方案檢查成本，cTest2為Bev方案檢查成本，uPD為PD狀態(tài)效用值，cAdministration1為Pem-Bev方案管理成本，cAdministration2為Bev方案管理成本，cPretreatment1為Pem-Bev方案預處理成本，cAE2為Bev組藥品不良反應治療成本，cPretreatment2為Bev方案預處理成本，cSupplementation為補充治療成本，R為貼現(xiàn)率）。

概率敏感性分析結(jié)果通過成本-效果可接受曲線（見圖5）及增量-成本效果散點圖（見圖6）表示，當WTP為217 341.00元/QALY，Pem-Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為1.91%。當WTP增至562 006.38元/QALY，Pem-Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為50%，且隨著WTP逐漸增加，Pem-Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率越大。經(jīng)過1 000次Monte Carlo模擬，散點大部分落在WTP線上方，ICER值＞W(wǎng)TP（217 341.00元/QALY）的概率為98%。

3 討論

隨著免疫檢查點抑制劑的引入，野生型EGFR/ALK的nsqNSCLC治療標準正在發(fā)生改變，派姆單抗和阿替利珠單抗聯(lián)合鉑和Pem是一種很有前景的治療nsqNSCLC的化療方案［19-20］。但多項Ⅲ期 臨 床試驗［21-22］研究發(fā)現(xiàn)在卡鉑、Pem和Bev一線治療期間，無進展生存期顯著延長，神經(jīng)性病變和脫發(fā)等藥品不良反應減少。故2021年NCCN指南仍將鉑、Pem和Bev列為一線治療nsqNSCLC的選擇［23］，Bev聯(lián)合用藥是臨床實踐中最常見的化療方案。對于EGFR突變的nsqNSCLC患者，一線治療后采用EGFR-TKI維持治療效果顯著，而由COMPASS臨床試驗結(jié)果得知，卡鉑、Pem和Bev聯(lián)合化療方案誘導治療野生型EGFR的晚期nsqNSCLC患者，維持治療使用Pem+Bev對比單用Bev，能延長患者的PFS（1.7個月）和OS（3.7個月）。

臨床在選擇化療方案時，不僅要關(guān)注其安全性和有效性，還應評估其經(jīng)濟性。Pem治療NSCLC療效好且安全，Pem治療NSCLC的經(jīng)濟性引起多位學者的關(guān)注。歐陽麗輝等［24］分析了Pem+最佳支持治療對比最佳支持治療維持治療nsqNSCLC的經(jīng)濟性，ICER值為431 421.54元/QALY＞W(wǎng)TP，Pem+最佳支持治療不具有成本-效果優(yōu)勢。SHI等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在無醫(yī)療援助的情況下，采用Pem維持治療NSCLC不劃算（ICER=$222 700/QALY）。本研究中發(fā)現(xiàn)，Pem+Bev方案相比Bev方案不具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，各參數(shù)在浮動區(qū)間（±20%）不會引起成本-效果的改變，且疾病進展后的治療費用對成本-效果影響最大，故后續(xù)治療方案的選擇對維持治療方案是否具有成本-效果優(yōu)勢起重要作用，當cPD1＜10 186.96元/月或cPD2＞15 321.13元/月，Pem+Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢。概率敏感性分析結(jié)果顯示，Pem+Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為1.91%，散點圖中幾乎所有散點均落在WTP上方。由于NCCN指南推薦PD-1/PD-L1和nab-紫杉醇等藥物用于NSCLC二線治療的價格較昂貴，導致后續(xù)治療的費用相對較高，但降低Bev和Pem的價格依然對Pem+Bev方案在維持治療nsqNSCLC中具有積極意義。

本研究具有一定的局限性［26］，首先研究設計上是基于已發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)，而非循證證據(jù)等級更高的真實世界數(shù)據(jù)。其次，設置模型研究時限為10年，其生存數(shù)據(jù)是使用Weibull模擬臨床COMPASS試驗中的PFS和OS曲線并外推，雖相對靜態(tài)概率計算更科學，但仍可能存在不確定性。另外，由于中國各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展不平衡，GDP值為東部＞中部＞西部，一線城市＞二線城市＞三線城市，都可能使WTP閾值高于3倍人均GDP。這些因素均可能會限制本研究的適用性。

綜上，Pem+Bev方案相比Bev方案，不具有成本-效果優(yōu)勢。鑒于NSCLC在中國的高發(fā)病率，昂貴的價格是廣大患者的沉重負擔，本研究為探索相關(guān)化療藥物的合理醫(yī)保報銷比例，助力藥品發(fā)揮更大的社會效益，提供了一定參考。