江 彥，黃愛文

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院臨床藥學科，福建 福州 350025）

嚴重藥品不良反應（SADR）報告比例是衡量上報藥品不良反應（ADR）總體質(zhì)量和可利用性的重要指標。在臨床用藥中，SADR發(fā)生率較低，但嚴重危害患者的健康和生命安全，應引起醫(yī)務工作者的重視。正常劑量下，抗腫瘤藥物在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，也會不可避免地對正常細胞和組織產(chǎn)生損害。因而抗腫瘤藥物比一般藥物更易引起ADR，且發(fā)生率高，程度更嚴重，不僅對患者身心造成損害，也影響化學藥物治療（簡稱化療）的效果和預后。因此，如何更安全、合理地應用抗腫瘤藥物以達到最佳療效，是臨床關注的重點。本研究中對某三甲醫(yī)院上報的672例抗腫瘤藥物的SADR進行回顧性分析，并對程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制劑和程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）抑制劑的SADR進行分析，旨在探討相應ADR的發(fā)生情況及其特點，為降低臨床SADR發(fā)生率，預防或減少ADR的發(fā)生、促進合理用藥和風險防范提供參考。

1 資料與方法

通過ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)提取某三甲醫(yī)院2017年1月1日至2021年7月1日上報的SADR報告1 217份，選取其中672份抗腫瘤藥物引起的SADR，參照國家藥品不良反應監(jiān)測中心分類評價方法，利用Excel軟件統(tǒng)計患者的年齡、給藥途徑、轉(zhuǎn)歸、累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)、藥品分類、發(fā)生例數(shù)排名前10位的藥品及PD-1和PD-L1抑制劑引起的SADR等數(shù)據(jù)并分析。藥品分類方法主要參照2020年版《中國國家處方集》，ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)采用《WHO藥品不良反應術(shù)語集》定義。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

672例SADR中，男243例（36.16%），女429例（63.84%），比例為1∶1.77；年齡11～93歲，多發(fā)于41～70歲（80.36%）患者。患者性別與年齡分布見表1。

表1 SADR患者的性別與年齡分布（n=672）Tab.1 Distribution of gender and age of patients with SADR（n=672）

2.2 轉(zhuǎn)歸

絕大部分（92.41%）患者予以停藥、吸氧、抗過敏和減慢滴速等對癥處理后，SADR逐漸緩解，嚴重程度降為最輕（包括痊愈或好轉(zhuǎn)）。詳見表2。

表2 SADR患者的轉(zhuǎn)歸情況（n=672）Tab.2 Outcomes of patients with SADR（n=672）

2.3 給藥途徑

672例SADR中，給藥途徑多為靜脈滴注（88.99%），其次為口服（9.82%）。詳見表3。

表3 SADR患者的給藥途徑（n=672）Tab.3 Administration route in patients with SADR（n=672）

2.4 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

672例SADR中，累及血液系統(tǒng)的例數(shù)（500例，74.40%）遠多于其他系統(tǒng)/器官。詳見表4。

表4 SADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)（n=672）Tab.4 Systems/organs involved in SADR and their main clinical manifestations（n=672）

2.5 抗腫瘤藥物類別

共涉及7大類抗腫瘤藥物，51種藥品。引起SADR例數(shù)最多的藥物類別是作用于脫氧核糖核酸（DNA）分子結(jié)構(gòu)的藥物（36.76%），其次是影響蛋白質(zhì)合成和干擾有絲分裂的藥物（29.46%），再次為影響核酸合成的藥物（18.01%）；單藥以多西他賽（21.28%）較多見。詳見表5。

表5 引起SADR的藥物及類別（n=672）Tab.5 Drugs inducing SADR and their categories（n=672）

2.6 PD-1和PD-L1抑制劑

使用PD-1和PD-L1抑制劑后，共發(fā)生ADR 13例，其中SADR 6例（46.15%），詳見表6。其中帕博利珠單抗、信迪利單抗和特瑞普利單抗均為2018年上市，而卡瑞利珠單抗為2019年上市。PD-1和PD-L1抑制劑在國內(nèi)的上市時間較短，現(xiàn)用藥品說明書相較于國內(nèi)外發(fā)布的治療指南及信息有一定滯后，故這兩類藥物的用藥監(jiān)護和ADR上報存在一定不足。

表6 PD-1和PD-L1抑制劑SADR發(fā)生例數(shù)及其臨床表現(xiàn)Tab.6 Cases of SADR induced by PD-1/PD-L1 inhibitors and their clinical manifestations

2.7 較常發(fā)生SADR的抗腫瘤藥品及其臨床表現(xiàn)

發(fā)生SADR例數(shù)排名前10的抗腫瘤藥品分布情況見表7。其中排名前3的藥品分別為多西他賽、表柔比星和吉西他濱。SADR的臨床表現(xiàn)主要為骨髓抑制，其次是肝功能異常和過敏反應等。

表7 SADR發(fā)生例數(shù)排名前10的藥品分布Tab.7 Distribution of drugs with the top 10 cases of SADR

3 討論

3.1 相關因素

患者性別與年齡：中老年人是發(fā)生抗腫瘤藥物SADR的高風險人群。本研究結(jié)果顯示，SADR患者年齡以40歲以上居多，尤其是61～70歲（29.16%）；同時，患者多為女性。中老年人隨著年齡的增長，身體機能隨之下降，肝腎功能、藥物代謝及排泄功能減退，大多還伴有其他疾病或并發(fā)癥，用藥品種多且復雜，因此發(fā)生SADR的概率和程度相對高于其他年齡段。女性的體質(zhì)量相對男性較輕，在相同給藥劑量的作用下，藥效強度可能較男性大，故其SADR發(fā)生率相對較高。兒童發(fā)生SADR的比例相對較低（年齡最小為11歲），但也不容忽視［1］。臨床應特別關注中老年及兒童患者等特殊人群的用藥情況，結(jié)合患者的年齡、原患疾病和體質(zhì)等綜合考慮治療方案，實行個體化給藥治療，盡量減少SADR的發(fā)生。

給藥途徑：本研究中近90%抗腫瘤藥物SADR的給藥方式為靜脈滴注。靜脈滴注為抗腫瘤藥物最常用的給藥方式，可避免肝臟首過效應，直接進入血液系統(tǒng)，因此受藥物的濃度、pH、滲透壓、溶液內(nèi)的微粒等因素影響，較口服給藥更易引起ADR的發(fā)生［2］。此外，藥物相互作用、滴注速度和配伍禁忌等也是靜脈給藥更易發(fā)生ADR的因素。因此，臨床治療前應詳細詢問患者的藥物過敏史，優(yōu)先選擇口服給藥，必須靜脈給藥時應盡量減少聯(lián)合用藥的種類，對患有心腦血管疾病的患者和老年患者應適當降低滴速，加強用藥監(jiān)護，同時還應加強對醫(yī)務人員及患者的用藥安全培訓，進一步加強臨床合理用藥水平［3］。

累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)：血液系統(tǒng)SADR最常見，其在一定程度上會影響患者的療效和生活質(zhì)量。一旦出現(xiàn)SADR，需立即減少給藥劑量或停藥，并給予對癥處理。除骨髓造血干細胞外，皮膚、消化道黏膜等器官或組織的細胞更新亦較快，易受到化療藥物的影響［4］。其中消化系統(tǒng)的ADR以惡心、嘔吐為主要表現(xiàn)，嚴重時會導致脫水、體質(zhì)量減輕和電解質(zhì)失調(diào)等，不僅給患者的治療帶來痛苦，也會降低其依從性，在治療過程中，醫(yī)務人員除加強敏感人群治療過程的用藥監(jiān)測外，還需結(jié)合患者的實際情況，對用藥方案進行調(diào)整。同時，隨著腫瘤靶向治療不斷深入研究，將會盡可能地減少對人體正常組織的損傷，選擇性作用于腫瘤細胞，最大限度發(fā)揮抗腫瘤效應［5-6］。

3.2 發(fā)生SADR的具體藥品

不同類別抗腫瘤藥物的作用機制表明，影響蛋白質(zhì)合成和干擾有絲分裂的藥物導致骨髓抑制的發(fā)生率明顯高于作用于DNA分子結(jié)構(gòu)的藥物、拓撲異構(gòu)酶抑制藥物等其他類別。產(chǎn)生嚴重骨髓抑制ADR率占比最高的藥物是多西他賽，血液系統(tǒng)毒性是其最主要的劑量限制性毒性［7-8］。已有研究表明，多西他賽在各類惡性腫瘤化療方案中使用廣泛，其在殺傷腫瘤細胞的同時還損傷了正常的淋巴及血液細胞，因此引發(fā)ADR的比例也相對較高，該類藥品受劑量、藥物相互作用和機體狀態(tài)等多種因素影響［7］。因此，在臨床使用中要注意結(jié)合患者個體差異，及時預防此類藥品SADR的發(fā)生。

3.3 發(fā)生SADR的PD-1和PD-L1抑制劑

腫瘤免疫療法不同于傳統(tǒng)治療，它是通過自身的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤，在大多數(shù)情況下，免疫治療相關ADR較輕。但免疫治療在過度激活T細胞抗腫瘤的同時，也打破了正常免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，過度免疫導致免疫耐受紊亂，從而發(fā)生免疫相關不良事件（irAE）［8-9］。PD-1和PD-L1抑制劑常引起皮膚、肝、胃腸道、肺和血液系統(tǒng)等的ADR，以皮膚ADR最常見，而心臟ADR是irAE中罕見并致命的。與靶向藥物比較，PD-1和PD-L1抑制劑引起的輸注反應較少見，發(fā)生癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，可根據(jù)病情進行對癥治療。irAE通常初發(fā)于PD-1和PD-L1抑制劑治療開始后的幾周到幾個月內(nèi)，大部分是耐受及可逆的，通常發(fā)生在對免疫檢查點抑制劑反應良好的患者中，雖然SADR的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)，會導致患者的生活質(zhì)量降低，甚至導致患者免疫抑制劑治療中斷，生存期縮短，甚至直接致死，故及時有效的irAE治療非常重要［10-13］。

3.4 建議

隨著抗腫瘤藥物不斷更新，特別是靶向藥物的層出不窮，了解其SADR的機制及因素，對于預防SADR，保障用藥安全意義重大。在臨床治療中，當懷疑為ADR時，首先停用可疑藥物，一旦明確判斷為ADR，應立即采取措施，及時對患者進行對因、對癥治療。ADR監(jiān)測離不開臨床醫(yī)師、護士和藥師的互相協(xié)作和配合，通過加強主動監(jiān)測，可減少ADR的發(fā)生，減輕患者的痛苦和經(jīng)濟負擔，保障用藥安全，從而提高醫(yī)院的醫(yī)療質(zhì)量。