宋海林，張曉燕，周柳英，徐建東

（上海市虹口區(qū)江灣醫(yī)院藥劑科，上海 200434）

藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測工作對于指導(dǎo)臨床合理用藥、避免ADR發(fā)生、發(fā)現(xiàn)上市藥品潛在ADR、發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量問題、避免群體藥品不良事件（ADE）發(fā)生等均有重要意義［1］。中藥注射劑多由植物類中藥提取、加工而成，少數(shù)由動物類中藥精制而成，成分較復(fù)雜。2019年國家批準生產(chǎn)的141種中藥注射劑中44.7%是由2種及以上藥材組成［2］。老年人由于臟器結(jié)構(gòu)及生理功能衰退，對藥物的處置和對藥物的反應(yīng)等方面均有改變，故其發(fā)生ADR的風(fēng)險更高［3］。姜慧芳等［4］分析2004年至2008年上海市藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫中5 660條中藥注射劑ADR報告，發(fā)現(xiàn)患者以老年、女性群體多見。朱春麗等［5］報道60歲以上的老年患者中藥注射劑ADR發(fā)生率最高，ADR主要表現(xiàn)為過敏性休克、心悸、胸悶、皮疹、瘙癢、惡心嘔吐等。劉萍等［6］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年患者對中藥類注射劑療效的認可度較高（72.3%），但缺乏中藥靜脈注射劑ADR相關(guān)知識，獲取信息的途徑較少。為此，本研究中對醫(yī)院上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的老年患者應(yīng)用中藥類注射劑發(fā)生ADR的特點和規(guī)律進行回顧性分析，為臨床老年患者合理使用中藥注射劑提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集醫(yī)院2016年至2020年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的ADR報告1 202例，從中篩選出老年（年齡≥60歲）患者使用中藥注射劑發(fā)生ADR的報告134例進行研究。

1.2 ADR判定標準

原衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）中將嚴重藥品不良反應(yīng)定義為因藥品引起以下?lián)p害之一：1）導(dǎo)致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）導(dǎo)致顯著或永久的人體傷殘或器官功能損傷；5）導(dǎo)致住院或住院時間延長；6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。以國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》中ADR關(guān)聯(lián)性判斷標準，將評價結(jié)果分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、待評價、無法評價。

1.3 統(tǒng)計方法

采用Excel 2010軟件分析，統(tǒng)計發(fā)生ADR的主要藥品種類、主要累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)。計算各分類的病例數(shù)、構(gòu)成比、累計構(gòu)成比，依據(jù)帕累托圖分類原則，將影響因素分為3類，A類為主要影響因素，累計構(gòu)成比＜80%；B類為次要影響因素，累計構(gòu)成比為80%～90%；C類為一般影響因素，累計構(gòu)成比為90%～100%。最后進行帕累托圖分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

134例ADR中，藥師上報108例，醫(yī)師上報24例，護士上報2例。患者中，男50例（37.31%），女84例（62.69%）；既往有ADR史4例（2.99%），有家族ADR史4例（2.99%），有青霉素過敏史6例（4.48%），有吸煙史、飲酒史各2例。帕累托圖見圖1。

2.2 ADR涉及用藥品種

134例老年患者中，發(fā)生ADR的主要藥物為舒血寧注射液、丹紅注射液、苦碟子注射液等。帕累托圖見圖2。

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

134例老年患者中，ADR主要為皮膚及其附件損害（可見皮疹、瘙癢、潮紅、注射部位疼痛等）、血液及造血系統(tǒng)損害（可見血尿、便血、結(jié)膜充血、凝血時間延長等）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害及全身性損害（常見頭暈、頭痛、胸悶、寒戰(zhàn)等臨床表現(xiàn)）。相應(yīng)帕累托圖見圖3。ADR嚴重程度方面，134例ADR報告的嚴重程度均為一般，且有12例為新的ADR（描述新類型癥狀），其中6例來自舒血寧注射液，4例來自苦碟子注射液，2例來自康萊特注射液。

2.4 用藥后發(fā)生ADR時間

134例老年患者中，ADR多發(fā)生在使用中藥注射劑第1～7天。帕累托圖見圖4。

2.5 發(fā)生ADR臨床科室

134例老年患者的新診科室主要來自急診內(nèi)科（輸液室）、心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、老年病科。帕累托圖見圖5。

2.6 合并疾病及用藥種數(shù)

住院92例老年患者中合并疾病較多，心血管疾病88例（95.65%），惡性腫瘤7例（7.61%）；感染40例（43.48%），腎功能不全/異常14例（15.22%）。多重（＞5種）用藥84例（91.30%），最多20種。帕累托圖見圖6。

3 討論

我國2020年上報ADR/ADE報告［7］顯示，女性患者略多于男性（1∶0.87）；年齡以65歲及以上較多（30.3%）；涉及中成藥使用頻率排名前5位的類別依次為活血化瘀藥（25.8%）、清熱解毒藥（11.9%）、清熱除濕藥（6.5%）、益氣養(yǎng)陰藥（5.7%）、祛風(fēng)勝濕藥（4.6%）；給藥途徑分別為口服劑（56.4%）、注射劑（33.3%）、其他制劑（10.3%）。從藥品類別看，近年來活血化瘀藥相關(guān)的ADR報告數(shù)量仍居首位，在我院引發(fā)老年患者ADR的基本特點與上述情況相似。本次統(tǒng)計的ADR相關(guān)藥品中，舒血寧注射液（A類影響因素）和參麥注射液（B類影響因素）在2013年至2015年間均居我國中藥注射劑ADR前5位［8］。

中藥注射劑誘發(fā)ADR的首要原因是原料不穩(wěn)定。由于藥材產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響，其中所含成分可能有較大差異，不同基源的同一藥材差別更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，常造成中藥注射劑批次間質(zhì)量的差異，進而導(dǎo)致其ADR也不盡相同，有些甚至帶來嚴重ADR。

辨證論治是中醫(yī)認識疾病和治療疾病的基本原則，中藥的使用講究合理組方、一人一方、隨證加減，有時還存在講究道地藥材、如法炮制等。如果不遵守辨證論治的原則或者辨證不當(dāng)，組方不合理，則可能引發(fā)更多ADR/ADE。在我院，許多中藥注射劑由西醫(yī)醫(yī)師開具，ADR的發(fā)生也可能與辨證不當(dāng)有關(guān)，應(yīng)引起重視。

舒血寧為銀杏提取物制劑，銀杏黃酮類化合物是天然的強抗氧化劑，能抑制細胞膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化，主要表現(xiàn)為清除自由基和活性氧、螯合金屬離子、保護和還原體內(nèi)的抗氧化劑等［9］，臨床多應(yīng)用于缺血性卒中、癡呆、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、突發(fā)性耳聾、耳鳴、眩暈、視網(wǎng)膜病變、動脈硬化閉塞癥及糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療。銀杏葉提取物注射劑可改善阿爾茨海默病患者認知功能，專家共識［10］推薦其用于缺血性卒中急性期（多指發(fā)病后2周內(nèi)，其中輕型1周內(nèi)，重型1個月內(nèi)）。由于老年患者多合并一種或多種心腦血管疾病，故我院舒血寧注射液在老年患者中用量較大，報告ADR的例數(shù)也最多。

丹紅注射液在使用上應(yīng)嚴格掌握用法用量，超劑量和長期連續(xù)用藥時需監(jiān)測患者的出血傾向，對老年患者用藥應(yīng)加強臨床監(jiān)護；謹慎聯(lián)合用藥。譚慧心［11］分析2005年至2015年中國學(xué)術(shù)期刊報道的580例丹紅注射液致ADR的文獻報道，發(fā)現(xiàn)大部分丹紅注射液引發(fā)的ADR，停藥即可緩解。用藥時醫(yī)師需根據(jù)患者自身條件給藥，及時發(fā)現(xiàn)ADR并及時治療，以保障患者安全。

本研究中，老年患者使用中藥注射劑的ADR以皮膚及其附件為主，蔣寶平等［12］通過主動全身過敏試驗（ASA）及被動皮膚過敏試驗（PCA）對幾種臨床易發(fā)生Ⅰ型過敏反應(yīng)的中藥注射劑的致敏性進行再評價，發(fā)現(xiàn)生脈注射劑、丹參注射劑等可引起Ⅰ型過敏反應(yīng)的發(fā)生，主要表現(xiàn)為速發(fā)皮膚癥狀。此外，多重用藥也可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生［13］，在我院住院老年患者92例中藥注射劑ADR中，84例老年患者存在多重用藥現(xiàn)象，除中藥注射劑外的合并用藥為6～20種。越來越多的證據(jù)表明［14］，對抗不合理用藥和多重用藥最有力的策略是多重處方精簡，盡可能多地停用非必需用藥能適度降低死亡率和減少住院風(fēng)險［14-15］，2018年國際成立減少不適當(dāng)藥物使用和多種藥物小組（IGRIMUP），主要是為了應(yīng)對不適當(dāng)藥物使用和多種藥物的醫(yī)源性流行病，在老年患者用藥方面，中藥注射劑更多時候可能屬于“非必需用藥”，此時應(yīng)注意處方精簡，減少多重用藥，降低ADR發(fā)生率。

老年人臟器功能衰退，新陳代謝減慢，更易發(fā)生ADR，且部分老年人還服用保健食品，故對該類人群用藥需特別慎重，選擇藥品時應(yīng)注意給藥途徑和時間、加強用藥前和用藥期間監(jiān)護。遵循“能不用就不用，能少用就不多用，能口服不肌注，能肌注不輸液”的用藥原則。老年人常同時患有幾種疾病，且多為慢性疾病，藥物相互作用問題突出，加之老年人群的藥物代謝動力學(xué)有異于其他年齡段人群，易造成體內(nèi)藥物蓄積而引起ADR［16］。荷蘭研究人員對68項研究進行的一項薈萃分析結(jié)果表明，老年（＞65歲）患者ADR相關(guān)的住院率約為非老年患者的4倍（16.6%比4.1%）［17］。該結(jié)論在英國進行的一項大型研究中得到證實，18 820例住院患者的患病率為6.5%。發(fā)生ADR的患者年齡（中位年齡）明顯大于未發(fā)生ADR的患者（76歲比66歲），72%的ADR被認為可以預(yù)防［18］。

美國老年醫(yī)學(xué)會（AGS）Beers標準（AGS Beers Criteria）自發(fā)布以來就得到臨床醫(yī)師、教育工作者、研究人員、醫(yī)療管理人員和監(jiān)管機構(gòu)的廣泛使用［19］。我國多學(xué)科專家在借鑒歐美、亞洲等多個具有代表性國家的老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)各藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的相關(guān)數(shù)據(jù)，完成了《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標準（2017年版）》［20］的編制。由于該指南借鑒歐美等國家關(guān)于潛在不適當(dāng)用藥的標準，故目錄中不含中成藥與中藥注射劑。但中藥注射劑由于成分復(fù)雜，藥品說明書不完善等因素，安全性較低，相對于單一成分的化學(xué)藥，可能對老年人存在更高的ADR風(fēng)險，通過對老年患者中成藥注射劑相關(guān)ADR分析，可為進一步管理老年人用藥安全提供依據(jù)。

本研究不足之處在于，由于老年患者對ADR的認識不足，有時存在漏報或上報不及時的現(xiàn)象，在數(shù)據(jù)整理時，發(fā)現(xiàn)仍有填報術(shù)語不標準，病歷回溯資料不全等質(zhì)量問題，故納入例數(shù)少于實際發(fā)生例數(shù)。近年來，為增加ADR報告數(shù)量及提高其質(zhì)量，我院臨床藥師以小講課、單頁發(fā)放等方式，面向全院各科室醫(yī)護人員講解ADR報告的重要性和填報方法，并通過義診活動進入老年社區(qū)，提高老年患者對ADR的認識，保障老年患者

用藥安全。新的及嚴重的ADR/ADE報告是ADR監(jiān)測工作的重點，其報告比例是衡量總體報告質(zhì)量和可利用性的重要指標之一［21］。為盡可能預(yù)防ADR的發(fā)生并及時處理，尚需更進一步準確識別ADR，并通過在用藥前患者具體情況調(diào)查、精簡用藥、加強監(jiān)測等手段來預(yù)防。