王萌斐，王 奧，王紅平，楊紅瑾，彭效明，嚴(yán)曉強(qiáng)，晁建平*

(1.北京石油化工學(xué)院，北京 102617; 2.北京天虹天達(dá)醫(yī)藥科技有限公司，北京 102629)

2-氨基-4-氯苯酚是一種重要有機(jī)合成原料，是新型催眠藥Suvorexant的合成原料[1]，也是制造媒介RH、酸性絡(luò)合紫5RN的合成中間體[2]；在氯苯溶液中跟尿素縮合可制得肌肉松弛藥氯唑沙宗[3]。從其結(jié)構(gòu)上看，它屬于是石油化工產(chǎn)品苯酚的下游產(chǎn)品，一般采用以對(duì)氯苯酚為原料進(jìn)行硝化-還原成胺[4-5]的方法來(lái)合成，但這些傳統(tǒng)方法還存在不足，如：硫化鈉還原法[6]產(chǎn)生的污染物對(duì)環(huán)境危害大，廢棄物不易處理；催化加氫法[7]容易脫氯，影響產(chǎn)品收率；水合肼催化反應(yīng)法[4]則存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，催化劑無(wú)法循環(huán)使用，不適合工業(yè)生產(chǎn)等問(wèn)題。硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程易燃、易爆且硝酸腐蝕性較強(qiáng),使得該法在工業(yè)上的使用受到很大限制。

筆者在文獻(xiàn)[8-11]的基礎(chǔ)上，提出了從對(duì)氯苯酚合成2-氨基-4-氯苯酚的新方法(圖1)。該合成路線規(guī)避傳統(tǒng)硝化合成工藝，縮短還原反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化工藝條件，在合成產(chǎn)品的同時(shí)，通過(guò)酸化[12]得到反應(yīng)原料之一對(duì)氨基苯磺酸，由于其可循環(huán)使用，降低了經(jīng)濟(jì)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)2-氨基-4-氯苯酚。

圖1 2-氨基-4-氯苯酚合成路線

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要試劑和儀器

對(duì)氨基苯磺酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.5%)，分析純，麥克林；無(wú)水甲醇，分析純，北京試劑；無(wú)水碳酸鈉，氫氧化鈉，分析純，固安縣精求化工有限公司；亞硝酸鈉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于99.0%)，分析純，GENERAL-REAGENT;對(duì)氯苯酚(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99%)，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；鋅粉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于90%)，分析純，甲酸銨(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.0%)分析純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；鹽酸，分析純，北京化工廠；2-氨基-4-氯苯酚(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%)，分析純，damas-beta。RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海亞榮生化儀器廠；ZF-1型三用紫外分析儀，上海寶山顧村電光儀器廠；Alliance e2695高壓液相色譜，Waters 2998 PDA Detector。

1.2 4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸的合成

在1 000 mL容量瓶里加入對(duì)氨基苯磺酸(8.7 g)和水(75 mL)，緩慢添加碳酸鈉(2.9 g)，攪拌溶解至溶液澄清，冷卻至0 ℃，滴加亞硝酸鈉(3.63 g)的水(10 mL)溶液,滴加完畢后繼續(xù)緩慢滴加濃鹽酸(12.5 mL),控制反應(yīng)溫度0～5 ℃，滴加完畢后同溫反應(yīng)1 h。

另將對(duì)氯苯酚(7.68 g)加入水(75 mL)中，加入20%氫氧化鈉溶液(10 mL)和碳酸鈉粉末(4 g)，攪拌溶液至澄清溶液后冷卻至0～5 ℃，緩慢滴加到上述重氮鹽溶液，反應(yīng)溫度控制在0～5 ℃，滴加完畢后同溫?cái)嚢璺磻?yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后加濃鹽酸調(diào)至pH=5，過(guò)濾得到4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸粗品(14.99 g)，收率95.9%。粗品加水(80 mL)和少許活性炭攪拌加熱至75 ℃，趁熱過(guò)濾，重結(jié)晶得到4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸精品(12 g)，收率78.9%，母液濃縮后回收部分產(chǎn)物，剩余部分進(jìn)入有機(jī)廢水處理系統(tǒng)。1H NMR(400 MHz，D2O),δ:7.72～7.70(dd，2H)，7.56～7.54(dd，2H)，7.38～7.38(dd，1H)，7.04～7.01(m,1H)，6.63～6.61(dd,2H)，4.7(s,1H)；13C NMR，δ：151.48，150.99，144.54，137.39，126.59，124.79，122.64，119.04。

1.3 2-氨基-4-氯苯酚的合成

向4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸(12 g)中加入甲醇(120 mL)、甲酸銨(15.75 g)、已活化的鋅粉(8.125 g)，常溫?cái)嚢?.5 h，過(guò)濾，保留濾餅，濾液旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，過(guò)濾，合并萃取液用水(10 mL)洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液旋蒸干，熱水重結(jié)晶后得2-氨基-4-氯苯酚(4.61 g)，總反應(yīng)收率達(dá)64.3%(以對(duì)氯苯酚計(jì))，m.p.139～140.6 ℃，純度99.25%(HPLC，文獻(xiàn)值[13]：140～141 ℃)。1H NMR(400 MHz , DMSO),δ:6.60(s , 1H), 6.58～6.57(dd , 1H), 6.37～6.34(m, 1H), 4.80(s,1H), 3.36(s , 2H)。洗滌液中和后進(jìn)入高濃度廢水處理系統(tǒng)。

1.4 對(duì)氨基苯磺酸的回收與應(yīng)用

上述反應(yīng)的濾餅和萃取后的剩余物加6 mol/L濃鹽酸(20 mL)，攪拌溶解，加活性炭加熱至50 ℃，趁熱過(guò)濾，濾液放冰浴中用濃鹽酸調(diào)pH=1，析出對(duì)氨基苯磺酸，過(guò)濾得白色晶體(4 g)，回收率為45.9%，純度為99.8%(HPLC)。1H NMR(400 MHz, DMSO+D2O),δ:7.52～7.40(dd , 2H), 6.76～6.74(dd, 2H), 3.76(s , 1H), 2.53～2.52(t , 2H)。

以回收的對(duì)氨基苯磺酸進(jìn)行上述4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸的合成實(shí)驗(yàn)。取對(duì)氨基苯磺酸(5.8 g)合成重氮鹽溶液，其余藥品按等比例取用進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到固體偶氮化合物9.35 g，收率達(dá)88%。產(chǎn)物與合成的4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸的TLC和1H NMR一致。酸性廢液中和后進(jìn)入高濃度廢水處理系統(tǒng)。

2 結(jié)果與討論

對(duì)氨基苯磺酸的重氮鹽的制備與對(duì)氯苯酚的偶合反應(yīng)工藝相對(duì)比較成熟，實(shí)驗(yàn)未作優(yōu)化。4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸合成產(chǎn)物2-氨基-4-氯苯酚主要考察反應(yīng)溶劑配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和萃取溶劑4個(gè)影響因素，確定優(yōu)化工藝條件。

2.1 還原反應(yīng)溶劑的選擇

將4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸、甲酸銨、已活化的鋅粉按物質(zhì)的量1∶5∶2.5的比例投入500 mL三頸瓶中，25 ℃常溫?cái)嚢瑁磻?yīng)時(shí)間1.5 h，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯萃取，旋蒸產(chǎn)品并稱重，考察甲醇和水不同配比對(duì)產(chǎn)品2-氨基-4-氯苯酚收率的影響。

由表1可見(jiàn)，甲醇做反應(yīng)溶劑時(shí)，甲醇對(duì)4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸的溶解性比水大，溶劑反應(yīng)效果好，甲醇對(duì)對(duì)氨基苯磺酸溶解性也小于水，2-氨基-4-氯苯酚跟對(duì)氨基苯磺酸的分離效果好，無(wú)水甲醇做反應(yīng)溶劑的產(chǎn)量明顯高于其他溶劑的反應(yīng)產(chǎn)量，2-氨基-4-氯苯酚收率達(dá)88.2%。

表1 反應(yīng)溶劑配比對(duì)收率的影響

2.2 還原反應(yīng)溫度的選擇

在500 mL三頸瓶中加入120 mL無(wú)水甲醇，依次將4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸、甲酸銨、已活化的鋅粉按物質(zhì)的量1∶5∶2.5的比例投入，反應(yīng)時(shí)間1.5 h，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯萃取，旋蒸產(chǎn)物并稱重，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品2-氨基-4-氯苯酚收率的影響。

由表2可知，反應(yīng)收率隨反應(yīng)溫度降低而升高，25 ℃時(shí)，2-氨基-4氯苯酚的收率最高，可能是因?yàn)榉宇愇镔|(zhì)在高溫下易發(fā)生分解或產(chǎn)生副反應(yīng)。而且常溫?cái)嚢韫に嚄l件簡(jiǎn)單安全，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

2.3 還原反應(yīng)時(shí)間的選擇

在500 mL三頸燒瓶中加入120 mL無(wú)水甲醇，依次將4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸、甲酸銨、已活化的鋅粉按物質(zhì)的量1∶5∶2.5的比例投入，用TLC在365 nm下追蹤4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸還原情況(TLC展開(kāi)劑:V(乙醇)∶V(乙酸乙酯)=1∶3)，結(jié)果見(jiàn)圖2。

由圖2可見(jiàn)，對(duì)氨基苯磺酸在1.5 h時(shí)，(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸原點(diǎn)處已消失。對(duì)氨基苯磺酸雖有拖尾，但與2-氨基-4氯苯酚已明顯分離，還原反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為1.5 h。

圖2 TLC對(duì)反應(yīng)情況的監(jiān)測(cè)

2.4 還原反應(yīng)萃取溶劑的選擇

在500 mL三頸燒瓶中加入120 mL無(wú)水甲醇，依次將4-(5-氯-2-羥基苯基偶氮)苯磺酸、甲酸銨、已活化的鋅粉按物質(zhì)的量1∶5∶2.5的比例投入，反應(yīng)時(shí)間1.5 h。反應(yīng)結(jié)束后用不同溶劑萃取，旋蒸產(chǎn)物并稱重，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品2-氨基-4-氯苯酚收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

由表3可知，乙酸乙酯做萃取劑時(shí)，2-氨基-4-氯苯酚收率明顯高于二氯甲烷和氯仿做萃取劑的收率, 故選用乙酸乙酯為還原反應(yīng)的萃取溶劑。

3 萃取溶劑對(duì)收率的影響

溶劑產(chǎn)量/g收率,%乙酸乙酯6.3388.2二氯甲烷2.5635.7氯仿0.507.0

3 結(jié) 論

a.新合成方法規(guī)避了通過(guò)硝化反應(yīng)制備2-氨基-4-氯苯酚。該方法具有操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短、工藝安全的優(yōu)點(diǎn)。

b.還原反應(yīng)得到2-氨基-4-氯苯酚的同時(shí)，得到重氮鹽反應(yīng)原料對(duì)氨基苯磺酸，可以實(shí)現(xiàn)藥品循環(huán)利用，節(jié)省工藝成本，減少工業(yè)三廢，符合綠色化學(xué)理念。