糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生主要不良心腦血管事件的中醫(yī)預(yù)測模型構(gòu)建及應(yīng)用評估研究

王中瑞，符宇，趙瑞霞，余海濱，邵明義，燕樹勛，韓景輝，劉會娟，朱蓉，遠(yuǎn)佳瑤，李蕾蕾，崔偉鋒，王嫻

行業(yè)貢獻(xiàn)：

針對2型糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛（T2DM-SAP）患者進行中西醫(yī)結(jié)合治療是預(yù)防主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但其MACCE發(fā)生風(fēng)險的把握只停留于主觀定性分析而無定量的精準(zhǔn)化風(fēng)險預(yù)測。而融合中醫(yī)元素的臨床預(yù)測模型的構(gòu)建，不僅體現(xiàn)了中醫(yī)個體化辨證論治的優(yōu)勢，也為T2DMSAP患者提供了基于循證證據(jù)的數(shù)字化風(fēng)險評估，實現(xiàn)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療，做到早評估、早發(fā)現(xiàn)、早防治，為臨床中西醫(yī)結(jié)合防治T2DM-SAP提供科學(xué)依據(jù)。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者是發(fā)生主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）的高危人群[1]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過控制其危險因素來降低MACCE發(fā)生率，但在有效減少MACCE方面仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2-3]?；趥鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)的“治未病”理念，中醫(yī)藥防治T2DMSAP方面具有獨特的臨床優(yōu)勢[4-5]。但“治未病”理念對T2DM-SAP患者的預(yù)后評估具有主觀性，風(fēng)險預(yù)測不明確，臨床防治工作證據(jù)不足。而融合中醫(yī)元素的臨床預(yù)測模型的構(gòu)建不僅體現(xiàn)了個體化辨證論治的優(yōu)勢，同時給予數(shù)字化精準(zhǔn)的風(fēng)險預(yù)測，將辨證論治的經(jīng)驗轉(zhuǎn)為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，為臨床中西醫(yī)結(jié)合防治T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012—2019年在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的965例T2DM-SAP的住院患者作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]以及2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡、性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷信息不全，影響數(shù)據(jù)提取的患者；（2）無法獲得完整準(zhǔn)確隨訪資料的患者；（3）合并有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者。本研究已獲得河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過（2019HL-013-01）。

1.2 資料收集 （1）人口學(xué)資料及臨床特征：性別、年齡、心率、血壓、病程、吸煙史（≥1支/d，連續(xù)6個月）、飲酒史（乙醇攝入量男性≥25 g/次，女性≥15 g/次，累計或連續(xù)飲酒≥1年）、合并疾病、糖尿病并發(fā)癥；（2）實驗室檢查指標(biāo)：血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等；（3）中醫(yī)資料：舌象、脈象、中醫(yī)證型。

1.3 隨訪 建立統(tǒng)一隨訪表，通過電話、再次住院記錄收集的方式隨訪患者是否發(fā)生MACCE，隨訪前對隨訪人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)，強調(diào)研究目的，統(tǒng)一隨訪記錄，確定隨訪工作專人專管，并設(shè)立2名相關(guān)專業(yè)主治醫(yī)師以上級別人員監(jiān)督并答疑，隨訪時間為2020-01-18至2020-02-06。結(jié)局指標(biāo)為MACCE，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、短暫性腦缺血。

1.4 中醫(yī)資料規(guī)范化處理 依據(jù)前期通過臨床科研信息共享系統(tǒng)構(gòu)建的患者診療數(shù)據(jù)，參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[8]、《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[9]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[11]等文件統(tǒng)一舌象、脈象、中醫(yī)證型名稱，并對其進行一致規(guī)范化整理與拆分。

1.5 數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制 本研究數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）的電子病歷和隨訪數(shù)據(jù)。制定統(tǒng)一的臨床病例信息收集表并采取雙人獨立錄入法錄入EpiData，設(shè)立1名臨床監(jiān)察員在現(xiàn)場數(shù)據(jù)核查時發(fā)出疑問，建立數(shù)據(jù)疑問表（DQF）并提交數(shù)據(jù)質(zhì)控員對其真實性與準(zhǔn)確性進行質(zhì)量控制。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件以及RStudio 4.1.0版進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。單因素分析后進行多重共線性診斷（car程序包），存在共線性的變量進行刪減或替換。變量間無多重共線性時行多因素Logistic回歸分析確定T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE的獨立危險因素，采用rms程序包構(gòu)建列線圖。單因素分析以P<0.1為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，容忍度（VIF）>5、方差膨脹因子（TOL）<0.1為存在多重共線性。預(yù)測模型建立后對其區(qū)分度、校準(zhǔn)度以及臨床有效性進行評價。通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC，即C-index）評估區(qū)分度，C-index<0.50為沒有區(qū)分度，0.50～0.70為低區(qū)分度，0.71～0.90為中等區(qū)分度，>0.90為高區(qū)分度。校準(zhǔn)度的評估采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次對模型進行內(nèi)部驗證，繪制校準(zhǔn)曲線，并行Hosmer-Lemeshow檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明模型預(yù)測值與實際觀測值之間存在一定差異，模型校準(zhǔn)度差。通過繪制決策曲線分析（DCA）評價模型的臨床有效性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 排除無隨訪資料的病例273例、資料不全病例18例，本研究最終納入病例674例，其中男356例，女318例；年齡（66.2±11.0）歲；病程（13.2±7.1）年；MACCE發(fā)生率為28.19%（190/674）。MACCE組和非MACCE組性別、心率、收縮壓、舒張壓、病程、吸煙史、飲酒史、心功能不全史、糖尿病足、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、下肢動脈閉塞硬化癥比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；MACCE組年齡、高血壓病史所占比例、腦血管病史所占比例均高于非MACCE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 MACCE組和非MACCE組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the MACCE and non-MACCE groups

2.2 實驗室資料 非MACCE組和MACCE組總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、HbA1c、SUA、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；MACCE組Scr高于非MACCE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 MACCE組和非MACCE組實驗室檢查指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of laboratory indexes between the MACCE and non-MACCE groups

2.3 中醫(yī)資料

2.3.1 舌象資料 非MACCE組和MACCE組淡舌、淡紅舌、紅舌、淡暗舌、暗舌、暗紅舌、胖大舌、裂紋舌、齒痕舌、黃膩苔、白膩苔、薄黃苔、薄白苔、白滑苔、厚膩苔、白厚苔、黃厚苔、少苔所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；MACCE組暗紫舌所占比例高于非MACCE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 MACCE組和非MACCE組舌象資料比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of tongue manifestations data between the MACCE and non-MACCE groups

2.3.2 脈象資料 非MACCE組和MACCE組沉細(xì)脈、沉澀脈、沉弦脈、弦細(xì)脈、弦澀脈、弦數(shù)脈、細(xì)數(shù)脈、細(xì)澀脈所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；MACCE組弦滑脈、細(xì)弱脈所占比例高于非MACCE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 MACCE組和非MACCE組脈象資料比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of pulse manifestations data between the MACCE and non-MACCE groups

2.3.3 證型資料 非MACCE組和MACCE組痰瘀互結(jié)、氣虛血瘀、肝腎陰虛、氣陰兩虛、心腎陽虛、陰陽兩虛所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；MACCE組風(fēng)痰阻絡(luò)所占比例高于非MACCE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 MACCE組和非MACCE組證型資料比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of TCM syndrome data between the MACCE and non-MACCE groups

2.4 MACCE風(fēng)險預(yù)測模型建立

2.4.1 單因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生MACCE（賦值：是=1，否=0）為因變量，以一般資料、實驗室資料、舌象資料、脈象資料、證型資料指標(biāo)〔賦值情況：性別（賦值：男=1，女=0），除性別外的計數(shù)資料（賦值：是=1，否=0），計量資料（賦值：實際值）〕為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓病史、腦血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、弦滑脈、細(xì)弱脈、風(fēng)痰阻絡(luò)是T2DM-SAP患者出現(xiàn)MACCE的影響因素（P<0.1），見表6。

表6 T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE影響因素的單因素Logistic分析Table 6 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.4.2 多重共線性檢驗 經(jīng)過單因素Logistic回歸分析，共篩選出9個具有統(tǒng)計學(xué)差異的變量，為避免變量之間存在混雜效應(yīng)造成分析誤差，使自變量效應(yīng)的分析不準(zhǔn)確，影響模型的穩(wěn)定性，在進行多因素Logistic回歸分析時需要排除多重共線性的影響，將存在嚴(yán)重共線性的變量進行刪減或替換。多重共線性檢驗顯示，以上9個指標(biāo)VIF值均<5，TOL均>0.1，提示此9個指標(biāo)不存在多重共線性，見表7。

表7 多重共線性檢驗Table 7 Test of multicollinearity in univariate Logistic regression analysis

2.4.3 多因素Logistic分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腦血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、細(xì)弱脈、風(fēng)痰阻絡(luò)是T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE的影響因素（P<0.05），見表8。

表8 T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE影響因素的多因素Logistic分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.4.4 風(fēng)險預(yù)測模型的建立 基于篩選出的7個危險因素構(gòu)建預(yù)測T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE風(fēng)險的列線圖模型，見圖1。

圖1 預(yù)測T2DM-SAP發(fā)生MACCE風(fēng)險的列線圖Figure 1 Nomogram predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5 預(yù)測模型評價

2.5.1 區(qū)分度 列線圖模型預(yù)測T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE的C-index為0.769〔95%CI（0.729，0.809）〕，該模型具有中等區(qū)分度；根據(jù)最大Youden指數(shù)原則，當(dāng)Youden指數(shù)為0.445時，截斷點為-0.709，靈敏度為69.47%，特異度為75.00%，此時模型的判別一致性最高，見圖2。

圖2 列線圖模型預(yù)測T2DM-SAP發(fā)生MACCE的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of the nomogram-based model for predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5.2 校準(zhǔn)度 本研究利用Bootstrap法在原始樣本中進行有放回地均勻抽樣，重復(fù)抽樣1 000次進行內(nèi)部驗證。校正擬合偏倚后的C-index為0.761，該驗證模型亦具有中等區(qū)分度，且校準(zhǔn)度良好；Calibration plot顯示預(yù)測T2DM-SAP患者不良結(jié)局風(fēng)險與實際不良結(jié)局風(fēng)險平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）為0.011（圖3）；Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示：χ2=6.004，P=0.647，該模型校準(zhǔn)度良好。

圖3 T2DM-SAP發(fā)生MACCE的預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of the nomogram-based model predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5.3 臨床有效性 應(yīng)用DCA曲線評估預(yù)測模型的臨床有效性（圖4）。當(dāng)閾值概率分別>30%，則該研究中使用此列線圖預(yù)測模型預(yù)測T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE風(fēng)險會比對所有患者實施干預(yù)方案更有利，在這個范圍內(nèi)，預(yù)測模型的凈收益顯著高于兩個極端狀況。

圖4 T2DM-SAP發(fā)生MACCE的預(yù)測模型臨床決策曲線Figure 4 Decision curve analysis of the nomogram-based model for predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

3 討論

糖尿病是心、腦血管疾病的獨立危險因素[12]，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險可增加2～4倍[13-14]，一旦合并冠心病，其致殘率、病死率明顯升高，給患者及其家庭、社會造成了巨大的痛苦和沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此，在早期糖尿病患者合并穩(wěn)定型心絞痛時，建立臨床預(yù)測模型，及時預(yù)警，采取精準(zhǔn)、有效的干預(yù)，可顯著改變MACCE的發(fā)生風(fēng)險。中醫(yī)“治未病”不僅用于養(yǎng)生保健、疾病預(yù)防方面，還可以廣泛地應(yīng)用于各類慢性疾病的防治，其精髓在于“未病先防、欲病防作、既病防變、瘥后防復(fù)”。但是“治未病”的范疇過于籠統(tǒng)，診斷“未病”的依據(jù)不是很確切，經(jīng)驗性、主觀性較強，對風(fēng)險的預(yù)測較為模糊[15]，而列線圖是臨床研究中可靠性高、實用性強的風(fēng)險預(yù)測方法，被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)和慢性疾病的風(fēng)險預(yù)測。列線圖的構(gòu)建較為明晰，可借助現(xiàn)代數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等學(xué)科精準(zhǔn)化預(yù)測的方式為“治未病”提供可操作的關(guān)鍵技術(shù)，把中醫(yī)理論的研究轉(zhuǎn)化為臨床效益，把辨證論治的經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)應(yīng)用于臨床，將“治未病”的內(nèi)容與列線圖的形式相融合，衷中參西，取長補短，為中醫(yī)學(xué)的發(fā)展不斷注入新的思想和方法學(xué)的內(nèi)涵。

研究表明，隨著年齡增長心、腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險逐漸上升[16]；國外一項多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲是糖尿病患者發(fā)生心腦血管疾病的獨立危險因素[17]。本研究多因素Logistic回歸分析也顯示年齡為T2DMSAP患者發(fā)生MACCE的獨立影響因素。Scr作為腎功能的一個評價指標(biāo)，也與MACCE的發(fā)生有關(guān)。研究表明，腎功能不全患者心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著增加[18]。既往研究也發(fā)現(xiàn)，Scr水平升高和肌酐清除能力下降與糖尿病、脂代謝紊亂、心血管疾病等多種疾病的發(fā)生及進展有關(guān)[19-20]，本研究結(jié)果與其一致。T2DM-SAP屬中醫(yī)消渴、胸痹范疇，《傷寒論》曰：“消渴，氣上撞心，心中疼熱”，《諸病源候論》曰：“消渴重，心中痛”，可見消渴與心系疾病有著密切聯(lián)系。MACCE在中醫(yī)屬于中風(fēng)、真心痛等范疇，其基本病機是本虛標(biāo)實，虛實夾雜。本研究結(jié)果顯示，少苔、細(xì)弱脈、暗紫舌、風(fēng)痰阻絡(luò)是T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE的危險因素，結(jié)合列線圖預(yù)測工具的優(yōu)勢，可以將其危險貢獻(xiàn)度進行排序：細(xì)弱脈（46.89）>暗紫舌（26.99）>風(fēng)痰阻絡(luò)（24.66）>少苔（19.53）。可見，脈象、舌色是主要的危險因素，脈象、舌色是患者在各種危險因素長期影響下顯現(xiàn)出的危險信息，其變化相對穩(wěn)定，能夠反映一段時間內(nèi)患者的體質(zhì)，因此在T2DM-SAP患者的臨床預(yù)防工作中要重視脈象、舌色，尤其是細(xì)弱脈與暗紫舌，以便評估患者病情，及早采取干預(yù)，降低發(fā)病風(fēng)險。

列線圖是一種量化風(fēng)險的預(yù)測工具，不僅可清晰、直觀地展現(xiàn)各項指標(biāo)及其風(fēng)險貢獻(xiàn)程度，將復(fù)雜的統(tǒng)計學(xué)模型可視、可讀化，還可以進行基于證據(jù)的個體化風(fēng)險預(yù)測，具有較高的臨床應(yīng)用價值。將中醫(yī)元素納入模型當(dāng)中，把基于中醫(yī)理論的個體化辨證論治與列線圖的個體化預(yù)測形式相結(jié)合，展示了具有中醫(yī)特色的風(fēng)險預(yù)測模型，體現(xiàn)了“治未病”的優(yōu)勢，并且為“治未病”提供了精準(zhǔn)數(shù)字化預(yù)測。

本研究是單中心的回顧性分析，且研究對象為住院T2DM-SAP患者，可能存在一些信息偏倚和患者選擇偏倚。T2DM-SAP患者的舌、脈以及辨證分型與MACCE發(fā)生的相關(guān)程度不可避免受到其他因素的干擾，如糖尿病并發(fā)癥、其他合并疾病等，存在一定的混雜偏倚。針對上述問題，后期可通過大樣本、多中心、前瞻性研究來控制研究中存在的各種偏倚和混雜，并進一步驗證研究結(jié)果。

綜上所述，年齡、腦血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、細(xì)弱脈、風(fēng)痰阻絡(luò)是T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE的獨立影響因素，將這些影響因素構(gòu)建成預(yù)測模型并進行驗證，其區(qū)分度以及準(zhǔn)確度較高，臨床有效性尚可。本模型中醫(yī)元素的納入，不僅體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的優(yōu)勢，也為中醫(yī)的預(yù)測提供了數(shù)字化的精準(zhǔn)預(yù)測方法，為T2DM-SAP患者發(fā)生MACCE風(fēng)險預(yù)測提供科學(xué)指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)：符宇提出研究概念及思路，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；符宇、邵明義進行論文的構(gòu)思與設(shè)計；王中瑞、朱蓉、遠(yuǎn)佳瑤、李蕾蕾、王嫻負(fù)責(zé)收集病例資料；王中瑞、趙瑞霞、遠(yuǎn)佳瑤、李蕾蕾負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理與分析，進行統(tǒng)計學(xué)處理；符宇、余海濱負(fù)責(zé)研究實施的管理與協(xié)調(diào)；韓景輝、劉會娟整理圖表，進行統(tǒng)計學(xué)處理；王中瑞、崔偉鋒負(fù)責(zé)研究的驗證；王中瑞撰寫論文初稿；符宇、燕樹勛負(fù)責(zé)研究質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。