肥胖與2型糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的關(guān)系研究

馬藝琳，柯蔣風(fēng)，王俊薇，李連喜

肥胖是代謝綜合征、胰島素抵抗、2型糖尿病（T2DM）和動脈粥樣硬化等諸多疾病發(fā)生、發(fā)展的危險因素。糖尿病腎病是T2DM常見的并發(fā)癥之一，早期表現(xiàn)為尿微量白蛋白增加，隨著病程進展，蛋白尿程度加重、腎小球濾過率進行性降低，最終可進展為腎衰竭，其嚴(yán)重程度僅次于糖尿病、心腦血管疾病，是T2DM患者腎衰竭的主要原因，因此早期評估蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險并及時防治對于延緩糖尿病腎病有重要的臨床意義。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，向心性肥胖是非糖尿病人群蛋白尿發(fā)病風(fēng)險增加的一個早期獨立危險因素，蛋白尿的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)[1-2]。在患有肥胖相關(guān)性腎病的人群中，體質(zhì)指數(shù)（BMI）下降是減少尿蛋白的獨立相關(guān)因素，而且蛋白尿是否緩解與BMI下降程度密切相關(guān)[3]。在T2DM患者中，肥胖程度輕度增加與腎功能進行性下降相關(guān)[4]，腰圍身高比是尿微量白蛋白的主要危險因素[5]，糖尿病腎病的發(fā)生與BMI相關(guān)[6]。但糖尿病患者的肥胖和蛋白尿的關(guān)系尚未明確，故本研究回顧性分析了T2DM患者的肥胖與24 h尿白蛋白排泄量之間的關(guān)系，探討肥胖是否增加T2DM患者蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險。

本研究價值：

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著患者肥胖程度的增加，蛋白尿發(fā)生率逐漸升高，且校正其他混雜因素后肥胖仍是2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生蛋白尿的獨立危險因素，提示早期對T2DM患者進行減重治療，對于減少蛋白尿發(fā)生風(fēng)險并延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展意義重大，最終可以改善患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)選取2007年1月至2009年6月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）臨床資料完整；（3）T2DM的診斷參照《中國糖尿病防治指南》（試行本）（節(jié)選）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM以外的其他類型糖尿??；（2）伴糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒等；（3）存在尿路感染、腎臟本身疾病等引起的蛋白尿；（4）未檢測尿白蛋白以及臨床資料不全。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參照亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，即BMI≥25 kg/m2為肥胖[8]，根據(jù)本課題組既往研究[9]，輕度肥胖為25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2，中度肥胖定義為30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2，重度肥胖定義為BMI≥35 kg/m2。蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[10]進行劃分，即24 h尿白蛋白定量≥30 mg/24 h。最終納入3 023例患者，其中男1 720例、女1 303例。

本研究已在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會備案（注冊號：ChiCTR1800015893），入選者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 患者一般資料包括年齡、性別、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、降壓藥用藥史。吸煙史、飲酒史的定義參考本課題組前期研究[9]。體格檢查資料包括身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，并計算BMI和腰臀比。實驗室檢查指標(biāo)：抽取患者禁食8 h后次日清晨空腹和餐后2 h靜脈血用于血生化指標(biāo)檢查，采用氧化酶法測定患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、血肌酐（Scr）；采用高效液相色譜法測定患者糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用電化學(xué)發(fā)光法測定患者空腹C肽、餐后2 hC肽；采用酶法測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血尿酸；收集患者住院期間不同日3個獨立清晨的尿液樣本，采用免疫散射比濁法測定24 h尿微量白蛋白，取平均值作為本研究中24 h尿白蛋白定量結(jié)果。

1.2.2 分組 依據(jù)是否肥胖將患者分為T2DM肥胖組（n=1 414）和T2DM無肥胖組（n=1 609），依據(jù)BMI將肥胖患者分為輕度肥胖亞組（n=1 196）、中度肥胖亞組（n=206）和重度肥胖亞組（n=12）[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。T2DM患者肥胖與蛋白尿關(guān)系探討采用二元Logistic 回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM肥胖組與T2DM無肥胖組患者臨床特征比較T2DM肥胖組與T2DM無肥胖組年齡、性別、糖尿病病程、有吸煙者史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。T2DM肥胖組患者中有飲酒史、高血壓病史、降壓藥用藥史者所占比例，收縮壓、舒張壓、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、空腹C肽、餐后2 hC肽、TG、TC、LDL、ALT、血尿酸高于T2DM無肥胖組，HbA1c、HDL低于T2DM無肥胖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 T2DM肥胖組與T2DM無肥胖組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of general clinical features between T2DM patients without and with obesity

2.2 24h尿白蛋白定量比較 T2DM肥胖組患者24 h尿白蛋白定量為13.7（7.6，42.6）mg/24 h，高于T2DM無肥胖組患者的9.7（6.0，22.3）mg/24 h，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-8.874，P<0.001）。

2.3 蛋白尿發(fā)生率比較 T2DM肥胖組患者蛋白尿發(fā)生率為30.0%（424/1 414），高于T2DM無肥胖組患者的20.2%（325/1 609），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=38.678，P<0.001）。輕度肥胖亞組、中度肥胖亞組、重度肥胖亞組患者的蛋白尿發(fā)生率依次為27.9%（334/1 196）、39.8%（82/206）和66.7%（8/12）。三亞組患者蛋白尿發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=19.569，P<0.001）。

2.4 肥胖與T2DM患者發(fā)生蛋白尿關(guān)系的二元Logistic回歸分析 以T2DM患者是否發(fā)生蛋白尿為因變量（賦值：是=1，否=0），以肥胖為自變量（賦值：是=1，否=0），模型1校正年齡、性別、糖尿病病程（校正因素賦值見表2），進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，肥胖是T2DM患者發(fā)生蛋白尿的危險因素（P<0.001）；模型2校正年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、降壓藥用藥史，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，肥胖是T2DM患者發(fā)生蛋白尿的危險因素（P<0.001）；模型3校正年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、降壓藥用藥史、收縮壓、舒張壓、腰臀比，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，肥胖是T2DM患者發(fā)生蛋白尿的危險因素（P<0.05）；模型4校正年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、降壓藥用藥史、收縮壓、舒張壓、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、HbA1c、空腹C肽、餐后2 hC肽、TG、TC、HDL、LDL、ALT、血尿酸，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，肥胖是T2DM患者發(fā)生蛋白尿的危險因素（P<0.05），見表3。

表2 肥胖與T2DM患者發(fā)生蛋白尿關(guān)系的二元Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment for variables possibly，independently associated with the correlation between obesity and albuminuria in T2DM patients assessed using binary Logistic regression analysis

表3 肥胖與T2DM患者發(fā)生蛋白尿關(guān)系的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of the correlation between obesity and albuminuria in T2DM patients

3 討論

肥胖對微血管疾病的影響一直備受關(guān)注，糖尿病腎病是T2DM常見的微血管并發(fā)癥之一，是T2DM患者終末期腎衰竭的主要原因。目前關(guān)于中國T2DM患者的肥胖與蛋白尿的相關(guān)性研究較少。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，8 600例中國社區(qū)中老年人群中，輕度蛋白尿發(fā)生率和尿白蛋白排泄率隨BMI增加而逐漸升高，此外，腰圍和體脂含量等肥胖指標(biāo)對輕度蛋白尿發(fā)生率和尿白蛋白排泄率的影響與BMI相似[11]。與上述研究結(jié)果相似，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在T2DM肥胖組患者中，蛋白尿發(fā)生率為30.0%，24 h尿白蛋白定量為13.7（7.6，42.6）mg/24 h，均高于T2DM無肥胖組患者水平。另外，KRAMER等[12]通過前瞻性研究對4 985例T2DM患者BMI和腰圍進行分析，發(fā)現(xiàn)在超重或肥胖的成年T2DM患者中，BMI增加和腹型肥胖與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)，提示T2DM肥胖患者蛋白尿發(fā)生風(fēng)險更高。同樣，本研究結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、降壓藥用藥史、收縮壓、舒張壓、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、HbA1c、空腹C肽、餐后2 hC肽、TG、TC、HDL、LDL、ALT、血尿酸后，肥胖仍是T2DM患者蛋白尿發(fā)生的獨立危險因素，因此早期重視肥胖、早期評估蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險并及時控制，對于減少T2DM患者糖尿病腎病的發(fā)生意義重大。

糖尿病肥胖患者蛋白尿發(fā)生風(fēng)險升高的原因可能與肥胖患者有更嚴(yán)重的代謝紊亂相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，T2DM肥胖組患者中有飲酒史、高血壓病史、降壓藥用藥史者所占比例，收縮壓、舒張壓、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、空腹C肽、餐后 2 hC肽、TG、TC、LDL、ALT、血尿酸高于T2DM無肥胖組，HbA1c、HDL低于T2DM無肥胖組，而代謝紊亂會加重蛋白尿發(fā)生風(fēng)險，這可能與胰島素抵抗和炎性反應(yīng)有關(guān)[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM肥胖組患者HbA1c低于T2DM無肥胖組，在校正HbA1c后，肥胖仍然與T2DM患者蛋白尿發(fā)生相關(guān)，說明在T2DM患者中肥胖增加蛋白尿發(fā)生風(fēng)險是獨立于HbA1c存在的。

SHARMA等[14-15]通過非糖尿病腎病模型研究認(rèn)為，肥胖所致的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險增加與腎臟脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素和足細(xì)胞功能障礙有關(guān)，在脂聯(lián)素敲除小鼠中，足細(xì)胞足突明顯減少，尿白蛋白升高至基線水平2倍；而脂聯(lián)素替代治療可通過AMPK-Nox4通路使蛋白尿正?；?。此外，在T2DM肥胖患者中，蛋白尿的產(chǎn)生還可能與腎臟血流動力學(xué)改變有關(guān)，而肥胖影響了腎臟血流動力學(xué)[16]，早期給予T2DM患者抗高血壓治療，特別是給予阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物，控制血糖水平可以有效緩解蛋白尿[17]。

綜上所述，T2DM患者中肥胖與蛋白尿的發(fā)生獨立相關(guān)，提示通過控制糖尿病患者的肥胖程度可以減少蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險，進而可以早期對T2DM患者進行減重治療，以延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，同時也強調(diào)了控制肥胖在防治T2DM并發(fā)癥中的重要性。本研究仍存在一定的局限性，即本研究為回顧性研究，因此無法明確T2DM患者中肥胖和蛋白尿二者間的因果關(guān)系，還需要開展大規(guī)模的前瞻性研究以進一步證實。

作者貢獻：馬藝琳、李連喜負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、研究的設(shè)計與可行性分析；馬藝琳、柯蔣風(fēng)、王俊薇、李連喜負(fù)責(zé)研究的實施；柯蔣風(fēng)、王俊薇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；馬藝琳、柯蔣風(fēng)、王俊薇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)處理；馬藝琳負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫；李連喜負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。