急性腦梗塞溶栓治療的研究進展

蘭雪婷

摘要：急性腦梗塞是臨床中較為常見的一種急性腦血管病癥，其以較高的臨床病發(fā)率及致殘致死率聞名，可嚴重影響患者生活質(zhì)量和生命健康。該病癥的發(fā)生多是由于腦部血液供應(yīng)障礙所致。在該病癥治療中，大量臨床研究均顯示溶栓治療為改善缺血腦組織的有效方法，以降解纖維蛋白質(zhì)產(chǎn)物及多種血漿蛋白，促進患者腦部血供的恢復(fù)，保障患者生命健康。本文旨在對急性腦梗塞溶栓治療的研究進展進行闡述。

關(guān)鍵詞：急性腦梗死;溶栓治療;研究進展

【中圖分類號】 R743 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--02

隨著我國人口老齡化的加劇，急性腦梗的發(fā)病率、致殘率和死亡率逐漸上升，嚴重危害國民的生命和健康，給患病人群、家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)，急性腦梗（ACI）又名中風(fēng)，是成年人中致殘的主要原因之一，是中老年人的常見病、多發(fā)病，不僅患病率高，致殘率和復(fù)發(fā)率也高。腦梗即為缺血性腦卒中，在臨床最為常見，約占全部腦卒中的60%～80%，該病癥主要是由于腦部血液供應(yīng)不足或缺氧等因素促使腦組織出現(xiàn)的缺血性壞死[1]。缺血后神經(jīng)元細胞無法維持正常的跨膜離子梯度和平衡，從而導(dǎo)致一系列細胞死亡過程的發(fā)生：細胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥，急性腦梗死病灶的組成主要為缺血中心區(qū)及其周圍缺血半暗帶，在缺血程度不斷加重及缺血時間不斷延長的情況下，則會導(dǎo)致中心壞死區(qū)持續(xù)擴大、缺血半暗帶逐漸縮小[2]。因而在急性腦梗塞病發(fā)后，確保在有效時間內(nèi)恢復(fù)十分關(guān)鍵，這也是降低疾病致殘致死率的重要途徑。有研究顯示，在急性腦梗塞治療中，通過予以及時溶栓干預(yù)能夠有效促進患者病癥的改善，優(yōu)化預(yù)后[3]。腦梗死急性期為治療的重點和關(guān)鍵，直接關(guān)系著患者預(yù)后。腦梗死發(fā)生后，約4/5的患者存在顱內(nèi)動脈閉塞，若延誤最佳治療時機，可能造成缺血中心區(qū)組織的不可逆性壞死，對閉塞血管進行再通，以恢復(fù)腦組織供血和挽救其神經(jīng)功能仍為目前最直接有效的治療手段[4]。本文就急性腦梗死患者的溶栓治療的研究進展進行闡述，為改善患者的治療質(zhì)量提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

一、溶栓治療

顱內(nèi)動脈的急性閉塞可引起突發(fā)性的嚴重缺血性神經(jīng)功能變化，臨床預(yù)后較差。腦動脈局部血栓形成之后，其供血流減少或中斷，中心區(qū)組織壞死，發(fā)生不可逆損害，但其周圍為較大范圍的缺血組織即缺血半暗帶，如能早期使閉塞血管再開通恢復(fù)腦血流，則可有望挽救此區(qū)的腦組織免于壞死，縮小梗死體積[5]。病理及血管造影研究表明在高達80%的缺血性中風(fēng)患者中存在血管閉塞凝塊，血栓閉塞也是20%沒有閉塞血管造影患者的主要致病原因。腦卒中后，谷氨酸作為一種神經(jīng)毒性興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過興奮性毒性機制在缺血中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于谷氨酸釋放過多，導(dǎo)致突觸后谷氨酸受體過度激活，最終引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生功能障礙并導(dǎo)致變性，這是ACI造成患者死亡和肢體殘疾的主要原因。過去臨床上常用的擴張血管治療，僅能使血栓向血流的下游移動，改變堵塞情況從而減輕神經(jīng)損傷的范圍，并非長久之計，理論上講只有溶解血栓，重建梗塞區(qū)血液供應(yīng)，才能從根本上終止惡性循環(huán)，最大程度上減少神經(jīng)細胞的死亡[6]。新形成的動脈血栓由于成分較為簡單結(jié)構(gòu)也較為疏松，因此較容易用溶栓藥物溶解;而形成時間較久，發(fā)生廣泛交聯(lián)化的血栓因為含有膽固醇、鈣和較少的纖維蛋白，這類血栓不易被溶栓藥物溶解。由于構(gòu)成血栓的成分不同，不同類型的血栓對于溶栓治療有不同的反應(yīng)，所以需要對ACI病人進行篩選。也正因此，溶栓治療的時機，即“治療時窗”是影響療效的關(guān)鍵，在梗塞后的6 h以內(nèi)的早期或超早期的溶栓治療是ACI最有效的治療方法。根據(jù)臨床調(diào)查研究證明發(fā)生梗塞后三小時內(nèi)如能送到醫(yī)院進行搶救，其預(yù)后相對于三小時后送到的患者較好且具有統(tǒng)計學(xué)意義，充分說明梗塞后的時間對于腦梗來說是非常重要的一個預(yù)后因素，臨床上應(yīng)當(dāng)充分重視。

二、靜脈溶栓

靜脈溶栓一般采用靜脈推注溶栓或者是靜脈溶栓藥物滴注的辦法，在國內(nèi)和國外這兩種靜脈溶栓方法被廣泛使用，但是靜脈溶栓的再通率較低，只有30%到40%。靜脈溶栓所需的技術(shù)設(shè)備簡單，成本較低，創(chuàng)傷比較小，操作方便，技術(shù)容易掌握，可以在很短的時間內(nèi)完成，患者易于接受[7]。溶栓治療自20世紀60年代在臨床開展，因腦出血并發(fā)率高而一度停用，隨著影像學(xué)的快速發(fā)展，急性腦梗死應(yīng)用溶栓治療再度受到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。靜脈溶栓和動脈溶栓均屬于溶栓治療中常用類型，目前國內(nèi)外臨床普遍使用的溶栓方式是早期靜脈溶栓，其主要通過靜脈滴注或推注溶栓藥物溶解血栓，使閉塞血管再通，恢復(fù)缺血半暗帶腦組織灌注，避免神經(jīng)功能的損傷[8]。靜脈溶栓能在腦梗死急性期使用，具有操作簡單方便、給藥時間及治療速度較快、價格低廉、創(chuàng)傷小及患者和家屬易于接受的優(yōu)點，被認為是發(fā)病4.5h內(nèi)的標準治療方式。

三、常用藥物

溶栓藥物主要通過激活纖溶酶原系統(tǒng)溶解血栓，包括鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、重組t-PA（rt-PA）等。鏈激酶屬于第一代溶栓藥物也為最早停用的靜脈溶栓藥物，又名溶栓酶，具有出血發(fā)熱過敏反應(yīng)和肝腎功能受損等副作用，因其不良反應(yīng)發(fā)生率及出血率較高，目前很少使用[9]。其本身可直接作用于血栓及循環(huán)中的纖溶酶原，促進血栓溶解，但關(guān)于其劑量的選擇存在爭議，故臨床工作中需根據(jù)具體病情選擇合適的尿激酶劑量，以利于提高治療安全性及有效性，改善患者預(yù)后。第一代溶栓藥物均屬于非選擇性纖溶酶原激活劑，最常見的副作用是顱內(nèi)出血[10]。

第二代溶栓藥物rt-PA屬于絲氨酸蛋白酶家族，主要通過選擇性與血栓表面纖維蛋白結(jié)合，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，起到選擇性溶栓作用。rt-PA是由DNA重組技術(shù)獲得的重組rt-PA，能經(jīng)纖維蛋白溶解酶原精氨酸-纈氨酸結(jié)合部，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，因其對血栓類型的選擇性高、作用時間較短、代謝速度較快、并發(fā)癥少等優(yōu)點，其三小時內(nèi)的溶栓比例也上升到20%-30%，被大多數(shù)國家及國際卒中聯(lián)合會認為是腦梗死的一線治療藥物，相對于第一代藥物其溶栓作用更強且出血危險更小，但是價格較貴。DDDB314E-26D7-40CF-A9D1-C31B56CF5935

去氨普酶、替奈普酶及瑞替普酶均屬第三代溶栓藥物，去氨普酶是一種無神經(jīng)毒性、特異性較高的溶栓藥物，但對存在大動脈閉塞，且發(fā)病時間超過3h的缺血性腦卒中而言，改善功能預(yù)后效果不佳;替奈普酶為t-PA的多點突變變異體，體內(nèi)半衰期長達24min，且可單次靜脈推注，對輕型腦卒中療效較佳;瑞替普酶為阿替普酶的中間缺失突變體，具有纖溶作用強、半衰期長、出血風(fēng)險小等優(yōu)點，但目前缺乏大量的靜脈溶栓研究。

四、血管再通的并發(fā)癥

4.1腦出血

腦梗塞溶栓治療并發(fā)經(jīng)證實的腦出血為4%-25%，也見到高達55%的報道，腦出血的死亡率約為50%。出血的原因為梗塞區(qū)缺氧缺血后微血管內(nèi)膜腫脹，滲出增多，進而融合成血腫。并發(fā)腦出血的危險因素有：①較大的溶栓藥物劑量;②溶栓開始時間大于腦梗塞發(fā)病后6 h;③溶栓治療前高血壓;④ CT已顯示神經(jīng)組織功能損壞嚴重而相對應(yīng)的低密度影。

4.2再灌注損傷

當(dāng)缺血腦組織重新得到灌流時，不可避免地引起再灌注損傷。3-6h作為常見的一個最佳溶栓時間窗，如果時間過久將導(dǎo)致氧自由基增加，過剩的氧與線粒體溢出的電子相互作用形成活性氧，使生物膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)進一步加劇而發(fā)生腦細胞水腫，形成顱內(nèi)高壓從而威脅到生命。

4.3溶栓后血管再閉塞

雖然抗凝治療可以消除剩余血栓，防止血管再閉塞，但其安全性目前尚沒有被證實。因此已采用抗凝治療者一般不用溶栓治療;溶栓后的抗凝一般應(yīng)在停用溶栓藥物后48 h以后進行。對于血管再閉塞的機制目前尚缺乏了解。一般認為其機制可能有：凝血酶的激活導(dǎo)致血小板的聚集，中性粒細胞釋放蛋白酶損傷內(nèi)皮促進血凝。

五、影響溶栓療效的因素

除了溶栓藥物、劑量、溶栓時間以外，還有很多相關(guān)因素與靜脈溶栓效果有關(guān)，這些因素會影響溶栓治療的療效和預(yù)后。研究表明，溶栓的開始時間與患者的預(yù)后密切相關(guān)，同時有研究發(fā)現(xiàn)，較高的血壓會導(dǎo)致內(nèi)皮受損、高血糖或者糖尿病也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷從而加速缺血性腦病的進展、既往的卒中史、高齡、頸內(nèi)動脈或者大腦中動脈閉塞、患者的神經(jīng)功能的缺失程度、是否伴發(fā)房顫等多種因素都可能影響預(yù)后。

六、小結(jié)

靜脈溶栓治療方式是現(xiàn)如今國際上被廣大學(xué)者認可的早期再通閉塞血管、恢復(fù)血流及減輕神經(jīng)功能缺損狀態(tài)的有效方式。但由于靜脈溶栓治療干預(yù)凝血機制，破壞屏障，加上急性腦梗死患者多為老年人群，患者自身存在多種合并癥，導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，預(yù)后往往較差，因此必須嚴格掌握溶栓適應(yīng)癥、治療時機、藥物選擇及用藥劑量等，最大限度地避免顱內(nèi)出血、再灌注損傷及血管再閉塞等并發(fā)癥。本文通過簡要闡述靜脈溶栓治療急性腦梗死近年來的研究進展，以期為靜脈溶栓治療急性腦梗死提供有效幫助。

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