劉佳萍 劉樂

摘要：肺孢子菌肺炎（PCP）多見于先天性或獲得性免疫缺陷癥，該病起病急、進(jìn)展迅速，若不及時(shí)治療病死率高。復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）為PCP一線治療藥物，但大劑量使用SMZ-TMP不良反應(yīng)較多，耐藥率逐漸上升。文獻(xiàn)報(bào)道卡泊芬凈治療PCP療效確切，尤其是與SMZ-TMP聯(lián)合用藥時(shí)，起效快且能減少不良反應(yīng)。藥師協(xié)助醫(yī)師擬定2例患者應(yīng)用卡泊芬凈治療PCP的方案，進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，均治愈出院，體現(xiàn)藥師以藥學(xué)服務(wù)者參與藥物治療方案制定及用藥監(jiān)護(hù)過程的價(jià)值。

關(guān)鍵詞：肺孢子菌肺炎;復(fù)方磺胺甲噁唑;卡泊芬凈;藥師

肺孢子菌肺炎是感染肺孢子菌后引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，為呼吸系統(tǒng)機(jī)會(huì)性感染性疾病，以發(fā)熱、干咳和進(jìn)行性呼吸困難為主要癥狀，病情進(jìn)展迅速，病死率高達(dá)30%～50%[1]。 PCP的首選治療藥物為SMZ-TMP，大劑量用藥易發(fā)生不良反應(yīng)，目前臨床已出現(xiàn)耐藥或療效不佳。二線治療藥物為阿托伐醌、戊烷瞇，臨床較少應(yīng)用。近年來報(bào)道[2]卡泊芬凈治療PCP取得了良好療效，尤其是與SMZ-TMP聯(lián)合用藥，療效確切、起效快。本文介紹藥師參與2例PCP患者應(yīng)用卡泊芬凈的治療詳細(xì)過程，全程參與藥物治療方案調(diào)整及用藥效果評(píng)估，監(jiān)護(hù)藥品不良反應(yīng)，最終患者痊愈出院，體現(xiàn)藥師服務(wù)臨床的價(jià)值。

1案例一：腎移植術(shù)后PCP的患者藥物治療

1.1 病例資料

男性患者，26歲，體質(zhì)量75 kg，2020年2月19日因“間斷發(fā)熱3 d”入院?；颊呗阅I臟病、尿毒癥2年，2019年11月于北京某醫(yī)院行左腎移植術(shù)，術(shù)后口服免疫抑制藥物他克莫司膠囊2.5 mg，1 d 2次;嗎替麥考酚酯片早1.0 g、晚0.75 g;強(qiáng)的松片10 mg，1 d 1次，至本次入院。入院前3 d，患者發(fā)熱，體溫37.9 ℃，曾口服解熱鎮(zhèn)痛藥及中成藥治療，體溫降至正常后再次升高，就診于發(fā)熱門診，以“發(fā)熱待查”收入風(fēng)濕免疫科治療。既往有高血壓，并口服降壓藥進(jìn)行控制，否認(rèn)藥物過敏史。入院查體：體溫37.5 ℃，脈搏108次/min，呼吸20次/min，血壓119/89 mmHg，一般情況可，輕咳，雙肺呼吸音粗。臨床診斷：有肺部陰影，①巨細(xì)胞病毒性肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎;②慢性腎臟病左腎移植術(shù)后;③高血壓病3級(jí)，極高危;④藥物性肝損害。

1.2 主要診療經(jīng)過

入院第1 d，患者發(fā)熱、咳嗽，血白細(xì)胞、CRP均較高，胸部CT雙肺彌漫性磨玻璃影、左肺上葉為著，醫(yī)生考慮患者為免疫抑制狀態(tài)，肺部陰影高度懷疑巨細(xì)胞病毒肺炎（CMV）、PCP和細(xì)菌感染，患者合并低氧血癥病情較重，予以SMZ-TMP2片（0.96g）口服，3次/d;更昔洛韋0.25 g靜滴，1次/d;哌拉西林他唑巴坦靜滴4.5g，1次/12 h;甲潑尼龍靜滴160 mg，1次/d;停用嗎替麥考酚酯片;他克莫司膠囊減量至1.5mg，1次/d。入院第2天，患者發(fā)熱，體溫37.8℃，心率快、呼吸困難加重轉(zhuǎn)入ICU。入院第3天，患者發(fā)熱、心率快、輕咳，血WBC14.86×109 /L、PCT1.85 ng/ml，醫(yī)師提出在SMZ-TMP基礎(chǔ)上聯(lián)合卡泊芬凈靜滴治療PCP;藥師查閱參考文獻(xiàn)及相關(guān)指南明確卡泊芬凈用藥有效性的循證證據(jù)，協(xié)助制定卡泊芬凈的藥物劑量。當(dāng)前治療方案用至入院第6天，患者體溫正常、雙肺彌漫磨玻璃影較前明顯減少，肺部滲出明顯吸收，呼吸音仍弱，偶有心率快，對(duì)癥處理后心率恢復(fù)正常。入院第13 d，考慮患者感染好轉(zhuǎn)，停用哌拉西林他唑巴坦和卡泊芬凈，余下治療方案不變。入院第15 d，宏基因二代測(cè)序（采用高通量測(cè)序?qū)颖局形⑸锖怂嵝蛄羞M(jìn)行分析鑒定）全血標(biāo)本檢測(cè)匯報(bào)：耶氏肺孢子菌、人類β皰疹病毒5型（CMV）、鮑曼不動(dòng)桿菌，患者PCP、CMV明確診斷，停用更昔洛韋和甲強(qiáng)龍。繼續(xù)口服SMZ-TMP治療，入院第22 d患者無發(fā)熱、生命體征平穩(wěn)、炎癥指標(biāo)均下降至正常范圍內(nèi)、胸部CT示磨玻璃影消失，患者痊愈出院，隨訪患者一直病情平穩(wěn)。

2案例二：尿崩癥肉芽腫血管炎PCP治療

2.1 病例資料

男性患者，50歲，體質(zhì)量65 kg，2020年2月23日因“口干、多飲、多尿6月余，發(fā)熱5 d余”住院治療?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)口干、多飲、多尿癥狀，偶有活動(dòng)后氣短。2019年9月診斷尿崩癥，口服去氨加壓素治療。2019年10月就診于北京某醫(yī)院診斷中樞性尿崩、肉芽腫性血管炎可能性大，口服去氨加壓素、嗎替麥考酚酯、甲潑尼龍至本次入院。5 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳黃色膿痰，間斷性發(fā)熱，體溫最高為39.0 ℃，口服青霉素片、頭孢克肟膠囊、阿奇霉素片無明顯效果，就診于發(fā)熱門診，完善相關(guān)檢查后收入病房住院治療。支氣管擴(kuò)張2年余病史，有磺胺類藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫37.3℃，脈搏116次/min，呼吸22次/min，血壓123/78 mmHg，一般狀況差，重度呼吸困難，炎癥指標(biāo)正常，胸部CT左肺部分支氣管擴(kuò)張，雙肺磨玻璃影。初步診斷：①中樞性尿崩癥、肉芽腫性多血管炎;②支氣管擴(kuò)張癥;③肺部感染、巨細(xì)胞病毒性肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎;④免疫球蛋白低下。

2.2 主要治療經(jīng)過

患者入院后一般狀態(tài)差，持續(xù)性高熱、咳嗽咳痰且痰中帶血絲、呼吸困難、心率110～140次/min，呼吸25～40次/min，低氧血癥，患者長期應(yīng)用免疫抑制藥，結(jié)合癥狀體征及肺CT，高度懷疑PCP、CMV合并細(xì)菌感染，予以頭孢哌酮舒巴坦3.0g靜滴，8h1次。因患者既往應(yīng)用磺胺類藥物后全身皮疹伴隨脫屑，未給予SMZ-TMP治療，免疫抑制藥物遵循原有方案用藥。入院第2天，患者仍舊持續(xù)性高熱，重度呼吸困難，不能平臥，請(qǐng)藥師會(huì)診考慮患者免疫抑制狀態(tài)合并高熱，病情較，重但致病菌不明確。建議美羅培南1.0 g（1次/12 h）聯(lián)合莫西沙星0.4 g，1次/d抗細(xì)菌治療、更昔洛韋0.25 g（1次/12 h）靜滴治療CMV。入院第4天（會(huì)診方案用藥2天），患者體溫37.5℃、但仍呼吸困難、心率及呼吸快，轉(zhuǎn)入ICU加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療。入院第6天，患者呼吸困難好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)下降，痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，醫(yī)師根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果繼續(xù)莫西沙星治療，停用美羅培南，藥師建議予以克林霉素和卡泊芬凈聯(lián)合治療PCP。入院第11天，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，呼吸平穩(wěn)，宏基因二代測(cè)序全血標(biāo)本檢測(cè)回報(bào)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、耶氏肺孢子菌屬，明確診斷PCP。入院第13天，CT示雙肺上葉多發(fā)磨玻璃影影較前范圍增大、密度增高，右肺下葉大片狀磨玻璃影較前消失，醫(yī)師考慮更昔洛韋對(duì)患者肝損傷影響明顯，降低劑量至0.345 g，1次/d靜脈滴注。入院第16天，停用莫西沙星。入院第20天，CT示雙肺上葉多發(fā)磨玻璃影較前范圍縮小。入院第22天，患者無明顯呼吸困難，更昔洛韋治療已足療程，藥師建議停用。入院第31天，患者一般狀態(tài)好，加大活動(dòng)量后無明顯呼吸困難，肺CT提示磨玻璃影消失，患者治愈出院。

3討論

3.1 卡泊芬凈治療PCP的循證證據(jù)評(píng)估

根據(jù)卡泊芬凈藥品說明書適應(yīng)癥提示，兩例患者靜脈使用卡泊芬凈治療PCP為超說明書用藥，但在我院無相關(guān)病例驗(yàn)證其有效性和安全性，主治醫(yī)生首次咨詢藥師用藥是否合理。藥師查閱藥品說明書及相關(guān)中英文文獻(xiàn)，卡泊芬凈屬于棘白霉素類抗真菌藥，是維持真菌細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能的真菌β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶抑制劑。肺孢子菌經(jīng)分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)屬于真菌，引起人類感染的稱為耶氏肺孢子菌。因此判斷卡泊芬凈用于治療真菌屬性的肺孢子菌有藥理學(xué)及微生物證據(jù)支持，具備臨床應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。文獻(xiàn)報(bào)道[3～4] ，卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP或克林霉素治療PCP具有很好的療效。治療療程長短主要依據(jù)患者基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度以及臨床癥狀的改善情況，通常7～14 d [5]。藥師依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)告知醫(yī)生卡泊芬凈治療PCP的方案可行，且在本文報(bào)道的兩個(gè)病例中取得良好的效果。

3.2 PCP治療方案的選擇

PCP可發(fā)生在各類免疫抑制，如有免疫抑制基礎(chǔ)疾病或長期應(yīng)用免疫抑制藥物的患者中，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。當(dāng)胸部影像存在磨玻璃密度影時(shí)，應(yīng)高度警惕發(fā)生PCP的可能性。臨床疑診PCP的患者需搶先治療，SMZ-TMP是治療的一線藥物，但往往需要持續(xù)至少7～10 d才會(huì)有明顯的療效，且需要維持治療至少3周。但在該治療時(shí)間窗內(nèi)，患者癥狀如得不到顯著改善，可能會(huì)危及生命。因此應(yīng)用卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療PCP是較好的用藥方案，可以提高PCP治療效果。病例1中，患者在腎移植術(shù)后長期服用免疫抑制藥物出現(xiàn)PCP，SMZ-TMP聯(lián)合卡泊芬凈搶先治療11 d后，繼續(xù)單用SMZ-TMP9 d，癥狀體征、胸部CT改變明顯;經(jīng)宏基因二代測(cè)序檢測(cè)確診斷為PCP，患者治療效果較好，未發(fā)生藥品不良反應(yīng)，證實(shí)SMZ-TMP聯(lián)合卡泊芬凈治療PCP安全有效。病例2中，患者有血管炎和尿崩癥應(yīng)用免疫抑制劑藥物病史，既往磺胺類藥物過敏，表現(xiàn)全身皮疹伴脫屑，入院3 d后臨床感染癥狀及體征未改善，第4 d經(jīng)藥師會(huì)診建議卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素，治療29 d后呼吸困難漸漸緩解，胸部CT磨玻璃影消失，臨床癥狀明顯改善;經(jīng)宏基因二代測(cè)序微生物鑒定結(jié)果明確診斷為PCP，最終治愈出院，證實(shí)SMZ-TMP不耐受者應(yīng)用卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素治療PCP安全有效。

4小結(jié)

PCP患者病情進(jìn)展急速，常合并呼吸衰竭，早期給予有效的治療藥物可明顯降低死亡率。SMZ-TMP是PCP的一線治療藥物，但其單藥治療起效慢，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此對(duì)于PCP的藥物治療方案中，可考慮應(yīng)用卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療;在應(yīng)用SMZ-TMP禁忌的患者中，可考慮應(yīng)用克林霉素聯(lián)合卡泊芬凈治療。本文中2例應(yīng)用卡泊芬凈治療PCP的案例均取得較好的臨床治療效果，痊愈出院。其中，藥師通過會(huì)診與提供用藥建議，協(xié)助臨床醫(yī)師制定藥物治療方案、對(duì)藥物治療過程進(jìn)行密切的用藥監(jiān)護(hù)，以患者為中心提供安全用藥服務(wù)，體現(xiàn)了藥師以藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員參與臨床藥物治療的價(jià)值。

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